2020 CSCO | 周彩存教授：7个免疫制剂“新面孔”

抗肿瘤免疫涉及到多细胞、多步骤、多分子的参与，PD-1/PD-L1最具代表性的免疫检查点抑制剂，但是只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。随着对免疫检查点研究的深入，我们也发现LAG-3，TIM-3 及 TIGIT这几个免疫检查点产生的免疫效应，均会影响 CD8+细胞及 NK 细胞功能，可以联合阻断不同免疫检查点受体以达到明显的免疫反应效应。

TIGIT 是一种新型抑制性受体，表达于多种免疫细胞，包括 T 细胞和 NK 细胞。TIGIT 通过与肿瘤细胞和抗原提呈细胞（APC）上的PVR配体结合，起到抑制T细胞和NK细胞的作用。TIGIT表达与 PD-1 表达密切相关，尤其是肺癌的肿瘤浸润 T 细胞。 

Tiragolumab 就是一种全人源化的 TIGIT 单克隆抗体，具有完整的 Fc 段，可阻断 TIGIT 与其受体结合。临床前模型显示， 抗TIGIT和抗PD-L1抗体联合治疗对肿瘤起到协同抑制作用，并延长了小鼠的生存期。Ⅱ期CITYSCAPE研究比较了TIGIT单抗tiragolumab联合阿替利珠单抗和阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除或转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，与阿替利珠单抗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗能显著提高意向治疗人群中人群的ORR和PFS，在PD-L1高表达(TPS≥50%)的人群中联合治疗组获益进一步改善。

在联合治疗中，抗TIGIT药物更多是起到锦上添花的作用，阻断治疗过程中出现的伴随表达，保证PD-1/L1的最大疗效，更多的答案还需要不断探索。

LAG-3是一种免疫检查点受体蛋白，表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上。FGL-1 蛋白可与 LAG-3 紧密结合，肿瘤通过 FGL-1 蛋白激活 T 细胞 LAG-3 受体，从而实现免疫逃逸。研究表明，同健康人相比，血清中 FGL-1 水平越高，免疫治疗效果越差，FGL-1 蛋白水平或许可以作为预测 PD-1 抑制剂疗效的生物标志物。未来，阻断 FGL1-LAG3 相互作用可能增强抗肿瘤免疫活性，为肿瘤治疗提供新的思路。

Relatlimab是目前研发进度最快的LAG-3抗体，已经启动全球范围的II/III期临床试验。55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者，使用relatlimab 80mg+纳武利尤单抗240mg，两周一次静脉注射。在48名疗效可评估的患者中，6位患者肿瘤明显缩小，有效率为12.5%；对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%；对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。

TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，在肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用。TIM-3在T细胞，NK细胞，NKT细胞和树突状细胞上表达。仅在 CD4+辅助 T 细胞 1（Th1）和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作用，抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。并且，TIM-3 在用抗 PD-1 治疗产生耐药性的动物的 T 细胞中高表达。

TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，在202例PD-1/PD-L1抗体难治的非小细胞肺癌患者中，TSR-022联合固定剂量的抗PD-1抗体TSR-042，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加（体现在SD或PR患者的比例上）。最重要的是，这种组合疗法的耐受性也较好，未观察到剂量限制毒性。

在抗 TIM-3 抗体 LY3321367 单药或联合抗 PD-L1 抗体 LY3300054 的 IA/IB 研究中，单药或联合耐受性良好，其中一例广泛期PD-L1阴性小细胞肺癌患者，经顺铂/依托泊苷、PD-1/CTLA-4 单抗治疗进展，使用抗 TIM-3（LY3321367 ）单药治疗后达到部分缓解，初步观察到抗肿瘤活性，仍需要 II、III 期研究验证。

腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a（A2aR）结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤。腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，研究人员基于此开发出了A2aR拮抗剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂。目前，许多靶向腺苷抑制途径的临床试验正在进行当中。

双特异性抗体是最重要的一类双靶点药物，也是近些年来最热门的药物研发领域之一。

M7824 是一种创新的双功能融合蛋白，可同时靶向 PD-L1 通路和 TGF-β 通路，也是全球范围内第一个进入临床研究的此类药物。在 M7824 二线治疗非小细胞肺癌的 I 期开放研究中，经过 2 年时间的随访，患者的中位持续缓解时间达 18 个月，63.6% 的患者持续缓解时间 ≥ 12 个月。M7824 1200 mg Q2W二线治疗非小细胞肺癌表现出持续缓解和长期生存，尤其是PD-L1高表达的患者（PD-L1阳性患者的中位总生存期为 21.7 个月，PD-L1 高表达患者的中位总生存期尚未达到）。

KN046 是全球首个PD-L1-CTLA-4双特异性治疗药物。KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在IV期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究已经启动，约60个研究中心开展，计划招募约500名志愿者以评估KN046-5mg剂量下联合化疗的安全性和有效性，主要终点为IRC根据RECIST 1.1标准判断的无进展生存期。 

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），是来自患者自身的免疫细胞，他们可以穿透癌组织内部，识别并杀死癌细胞。然而，由于各种原因，癌组织的免疫抑制环境会限制TIL细胞的数量和活性，降低它们对癌细胞的杀伤力。

TIL疗法，简单来说，就是从患者的肿瘤样本中分离出TIL细胞，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激细胞扩增，筛选，最后回输患者体内的疗法。TIL疗法不但增加了TIL细胞的数量，还激活了TIL细胞的抗肿瘤能力，能更有效地杀伤肿瘤细胞。

在2020年AACR会议上，TIL疗法治疗PD-1耐药性NSCLC患者的1期研究发布了积极的结果。在12名可评估的NSCLC患者中，TIL疗法可达到25%的最佳总体缓解率(BORR)。，回输 TIL 之前，接受PD-1单抗治疗的 20 例患者中仅 3 例肿瘤明显缩小；回输 TIL 后，大部分患者肿瘤明显缩小，其中 4 例患者持续 12 个月以上，1 例患者持续缓解 24 个月。

治疗性肿瘤疫苗因其促使T细胞高特异性的针对肿瘤攻击，成为实体瘤治疗的重要突破口。HS-110 是一种同种异体肿瘤细胞疫苗，同种异体疫苗指疫苗携带的抗原不是来自于患者自身，而是来自实验室培养的肿瘤细胞系，这些细胞系的细胞具有特定癌种肿瘤细胞的典型特征，HS-110就带有典型的腺癌细胞高表达的抗原。

DURGA（HS-110-102）是一项 2 期多队列研究，旨在评估 HS-110 联合纳武利尤单抗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。2020ASCO会议公布了A队列（经治且既往未接受过PD-1/PD-1抑制剂治疗）研究数据，初步结果证实HS-110 联合纳武利尤单抗耐受性好，ITT人群中位OS可达了 28.7 个月。研究还发现，有输注反应的患者OS显著更好。并且，无论是 PD-L1 阳性还是 PD-L1 阴性组,患者OS均有获益。