K药为什么姓“牛”

医学界肿瘤频道

ESMO揭晓 KEYNOTE-024五年总生存，诠释“精准免疫带来长生存”。

持续三天的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会今天将落幕。在会议最后一天，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)、EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-024研究的五年总生存期（OS）结果揭晓，五年总生存率超过30%（31.9%）。

这是一个肺癌乃至整个肿瘤治疗领域都密切关注的结果，因为这是首次在一个随机对照的Ⅲ期临床研究中检验PD-1单抗单药一线治疗肺癌的五年生存获益。K药单药一线治疗晚期NSCLC能让超过30%的高度精选人群存活超过五年，这是晚期肺癌治疗的一个里程碑，展示了K药（肿瘤免疫治疗，以及免疫精准治疗当前的绝对领军者）对于免疫治疗带来总生存和长生存的不懈探索精神，也将为所有PD-1单抗的临床研究提出“必须验证长生存获益”的全新挑战。

K药的牛：“死磕”OS和长生存

在四年前（2016年10月6日），KEYNOTE-024研究的中期结果也在ESMO大会发布，结果显示在中位随访11.2个月时， K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)的人类表皮生长因子受体/间变性淋巴瘤激酶（EGFR/ALK）驱动基因突变阴性的IV期NSCLC带来显著优于含铂化疗方案的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，分别降低了50%和40%的疾病进展风险和死亡风险^[1]。

图1. KEYNOTE-024（中期分析）: PFS & OS

而且，K药组发生3级、4级或5级治疗相关性不良事件的患者比例仅为化疗组的一半（26.6%vs53.3%）^[1]。该结果让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要“地震”、“变天”。KEYNOTE-024研究结果也首次让免疫治疗“进驻”恶性肿瘤的一线治疗，而且是“无化疗”。

然而，K药对于OS和长生存的研究追求并未止步于此。

在7个月之后的美国肿瘤学（ASCO）年会上，KEYNOTE-024发布了第二次疾病进展或死亡（PFS2）的数据，并显示在对照组一线含铂化疗治疗出现进展后有更多患者（80/97）交叉到K药组接受二线K药治疗的情况下，PFS2仍然显示一线K药治疗优于化疗一线治疗（18.3个月对比 8.4个月）^[2]。

2019年1月，KEYNOTE-024发布了中位随访25.2个月的OS数据，结果显示K药中位OS达到30.0个月，对比化疗组的14.2个月，死亡风险降低37%，超过一半的患者在两年时仍存活，OS率51.5%（化疗组34.5%）^[3]。

图2. KEYNOTE-024：中位随访25.2个月的OS^[3]

在2019年的世界肺癌大会上，KEYNOTE-024研究的三年OS数据结果公布，研究结果显示，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月（95%CI 18.3-40.4）和14.2个月（9.8-18.3），HR为0.65（0.50-0.86）。两组的36个月OS率分别为43.7%和24.9%， K药单药治疗提升了近一倍的OS率^[4]。

图3. KEYNOTE-024：三年OS

但是在以OS为唯一的“金标准”评估一个抗肿瘤药物疗效，尤其是在免疫治疗的时代，以PFS为主要研究终点的KEYNOTE-024似乎不能满足欧美药品监管部门正式为药物开出“绿灯”的条件，也不足以满足医疗保险公司报销药物的前提条件。

首次于2018年的ASCO大会发布，且于2019年4月荣登《柳叶刀肿瘤》的KEYNOTE-042是一项全球多中心随机安慰剂对照、以OS为主要研究终点的Ⅲ期临床研究。结果显示在PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC的三组人群中（TPS≥1%、TPS≥20%、TPS≥50%）， K药单药一线治疗都带来具有统计学意义的显著的OS获益^[5]。

图3. KEYNOTE-042：PD-L1分层的OS

在2019年的WCLC大会上，KEYNOTE042中国亚组及中国扩展研究结果发布，K药单药一线治疗带来的OS获益与整体人群一致，而PD-L1表达在TPS 1%-49%之间的人群的OS获益优于研究整体人群中对应人群的获益^[6]。

图4. KEYNOTE-042中国亚组及扩展研究：PD-L1分层的OS

KEYNOTE-042研究的结果终于让包括美国FDA和中国药品监督管理局（NMPA）在内的各国药品监督管理部门正式批准K药在伴随诊断的精准指导下，针对免疫治疗的优选人群给予免疫单药一线治疗。

K药的牛-“PK” EGFR-TKI

在2016年首次报道的KEYNOTE-024研究结果中，K药单药组的客观缓解率达到44.8%，比化疗组（27.8%）提高了17个百分点^[1]。虽然与EGFR-TKI类靶向药物治疗EGFR驱动基因突变NSCLC相比（ORR 60%-70%），仍然有约20个百分点的差距，但相比于含铂化疗的ORR是一个质的飞跃。

而且就长期生存而言，K药在伴随诊断精准指导下的单药一线治疗或许并不逊于同样依赖伴随诊断的以吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼为代表的治疗EGFR突变NSCLC靶向类药物。

在一年前的2019年ESMO大会上，同样备受瞩目的第三代EGFR-TKI奥希替尼，一线治疗EGFR突变的NSCLC的Ⅲ期临床研究FLAURA的随访35.8个月的OS数据结果显示，奥希替尼和一代EGFR-TKI的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）、31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月），HR=0.80（95% CI 0.64-1.00），疾病死亡风险降低20.0%，P=0.046^[7]。该结果在《新英格兰医学》同步刊登。

奥希替尼治疗组三年的OS率为54%（48%-60%），相比吉非替尼或厄洛替尼的当前标准治疗的OS率（44%）提升了10%^[7]。

图5. FLAURA研究：奥希替尼一线治疗的OS[7]

K药针对免疫优势人群的单药一线精准治疗三年OS率为43.7%^[4]，虽然还是逊于奥希替尼一线治疗的54%^[7]，但已经与一代EGFR-TKI治疗的OS率（44%）相当^[7]，而且相比标准含铂化疗一线治疗方案的OS率提升了18.8%^[1]。

除此之外，K药的另外一项数据完胜了EGFR-TKI。在FLAURA研究中，治疗组和对照组患者都无法停药，所有患者或者继续一线治疗药物，或者换用二线药物、停止任何治疗、死亡。

而在KEYNOTE-024研究中，在K药治疗组有57例（37%）在三年时存活^[4]。在这些患者中有38例完成了两年（35个周期）的治疗疗程，而在这些患者中，有31例（81.6%）达到客观缓解，且有3例完全缓解，中位缓解持续时间尚未达到（范围：4.2-46.7+个月）^[4]。

表1. KEYNOTE-024 ：完成35周疗程患者的ORR^[4]

在该分析的数据截止时，在38例完成两年疗程的患者中，有27例（71％）继续得到疾病控制而无需任何治疗^[4]。

在伴随诊断指导下实施的K药精准治疗可为患者所带来的持久的OS获益，充分展现了免疫治疗“长生存”的魅力和美丽，也是EGFR-TKI类药物目前还无法比拟的。

KEYNOTE-024的“大结局”

KEYNOTE-024研究提供的多次随访OS研究证明在伴随诊断的指导下，K药单药一线精准治疗PD-L1高表达（TPS ≥50%）的无驱动基因的晚期NSCLC（鳞和非鳞）可以成为这部分精选人群的标准治疗。

基于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究结果，欧美以及中国的权威指南都优先或I级推荐K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的无驱动基因突变的NSCLC^{[8, 9]}；而且K药仍是目前唯一被中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐的一个单药一线治疗晚期鳞和非鳞NSCLC的PD-1单抗^[10]。

欧美和中国CSCO的肺癌诊疗指南皆以最高级别推荐帕博利珠单抗单药一线治疗优选NSCLC人群的精准免疫治疗^[8-10]。值得一提的是，K药的精准免疫之旅并未止步于以PD-L1作为伴随诊断。

继2017年5月K药在美国获批单药后线治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤的适应证后，K药今年6月16日在美国又获批单药后线治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）实体瘤^[11]。因此，在全球范围内，K药是唯一获批分别以PD-L1、MSI/dMMR、TMB诊断结果来精准指导临床用药的免疫治疗方案，是当之无愧的“精准免疫之王”。

K药以单药之力诠释精准免疫治疗带来长生存之魅力是今年ESMO的一大看点。在ESMO之后，KEYNOTE-024能否让免疫治疗在中国的“狂欢”趋于冷静，陷入思考，更是一大看点。

2020年的ESMO之后，国内的临床医生在经历KEYNOTE-024研究结果的再次“洗礼”之后，是否会更“苛刻”质询“基于PD-1/PD-L1单抗的所有治疗方案能为我国患者带来长期生存”？这将是KEYNOTE-024的一个终极看点，也决定了KEYNOTE-024研究结果在中国肿瘤免疫治疗历史上将占据的地位。

参考文献

[1] Martin Reck, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy forPD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;375:1823-33.

[2] Brahmer JR et al. Presented at ASCO 2017,June 2–6, 2017, Chicago, IL. Abstract 9000.

[3] Martin Reck et al., Updated Analysis of KEYNOTE-024: PembrolizumabVersus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer WithPD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume37, Issue 7 537-546

[4] Martin Reck et al., KEYNOTE-024 3-Year Survival Update: Pembrolizumabvs Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019WCLC, OA14.01

[5] Tony S K Mok et al., Pembrolizumab versus chemotherapy forpreviously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastaticnon-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled,phase 3 trial, Published Online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32409-7

[6] Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumabvs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%,Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC

[7] Ramalingam S.S. et al., Overall Survival with Osimertinib inUntreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020;382:41-50.

[8] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020

[9] D. Planchard et al., Metastatic non-small cell lung cancer: ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals ofOncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

[10] 2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

[11] www.merck.com

继续滑动看下一个