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佰傲谷靶点药讯专刊，带您纵览全球最新靶点动态~
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罗氏双重靶向整合素α4β7和αEβ7抗体etrolizumab遭遇惨败
8月10日，罗氏公布了etrolizumab的4个III期临床研究结果。这些临床研究旨在评估etrolizumab治疗中重度活动性溃疡性结肠炎患者的有效性和安全性。结果显示，作为诱导疗法时，etrolizumab出现了混合结果（一个临床未达主要终点，另一个达到）。而两个评估etrolizumab作为维持疗法的临床研究均未能达到主要终点。罗氏表示，以上结果显示皮下注射etrolizumab所取得的缓解效果与安慰剂相比没有显著差异。
8月12日，CDE公示，礼进生物提交1类生物新药LVGN6051单克隆抗体注射液的临床试验申请，并获得受理。LVGN6051是一款CD137激动抗体，结合并激活在各种白细胞亚群上表达的CD137，包括活化的T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞，这增强了CD137介导的信号传导，诱导了细胞因子的产生，并促进了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。与已进入临床的第一代CD137激动性抗体不同，LVGN6051有选择性地在肿瘤微环境中局部激活CD137，减少正常组织免疫副反应。CDE网站最新数据显示，由文达医药和恒雅医药联合申报的1类创新药NHWD-870 HCl片在中国获得两项临床默示许可，拟开发用于治疗晚期复发非霍奇金淋巴瘤、皮肤/粘膜黑色素瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等。NHWD-870是一款新型、强效BET抑制剂，可通过靶向抑制BRD4结构域，诱发肿瘤细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。CDE网站最新公示显示，辉瑞（Pfizer）公司的PD-1抑制剂PF-06801591注射液在中国获得一项临床试验默示许可，适应症为“高危非肌层浸润性膀胱癌”。在全球范围内，PF-06801591已进入3期临床开发阶段，这是该药首次在中国获批临床。相比已获批的PD-1/PD-L1抑制剂，PF-06801591的独特性之一在于可皮下注射。PF-06801591是辉瑞公司开发的一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，在体外研究中，PF-06801591已显示出在人激活的CD8+T细胞中诱导T细胞增殖和促炎性细胞因子分泌的作用。泛KRAS抑制剂在华获批临床，可靶向所有“主要KRAS突变体”
8月10日，CDE最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。BI 1701963是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。目前，它在全球范围正处于1期临床研究阶段。BI 1701963与SOS1结合，通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。捷思英达高血脑屏障穿透力MEK抑制剂E6201获得中国临床试验许可
8月10日，捷思英达宣布收到NMPA核准签发的《临床试验通知书》，其丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂E6201获准开展用于治疗RAS/BRAF/MEK基因突变的晚期实体瘤伴脑转移患者的临床试验。E6201是由天然产物结构改造得到的ATP竞争型MEK激酶抑制剂。临床前研究结果显示，E6201具有非常强的穿透血脑屏障（BBB）的能力，与目前已经在中国上市的MEK抑制剂曲美替尼等相比，E6201的脑组织分布浓度与血浆药物浓度比值要高出266%，而且基本不受P-gp和BCRP等外排转运体的影响。武汉友芝友生物多发性骨髓瘤新药获得美国FDA临床试验批准
8月13日，武汉友芝友生物自主研发的注射用重组抗CD38和CD3人源化双特异性抗体（Y150），获得FDA批准在美国进行临床试验。Y150将是一款适用于经过常规化疗或CD38单抗治疗后疾病仍然进展的多发性骨髓瘤患者的临床治疗药物。相比于同靶点单抗产品，Y150具有疗效好、不易产生耐药性、用药剂量小的优点，预期有效剂量是单抗产品的1/20，可显著降低患者用药成本，提高患者生存质量。德琪医药ATG-017治疗晚期实体瘤及血液瘤I期临床试验将于澳大利亚启动
8月13日，德琪医药宣布，公司已收到澳大利亚药品管理局的确认，同意ERK1/2的高特异性小分子抑制剂ATG-017进行治疗晚期实体瘤及血液瘤患者的临床试验。ATG-017是一款口服的ERK1/2高特异性小分子抑制剂。临床前研究表明，ATG-017可以通过靶向ERK1/2调节多个细胞进程，并有效抑制体外肿瘤细胞株的活性与体内肿瘤的生长。![]()
FDA加速批准日本新药外显子53跳跃疗法Viltepso
8月12日，FDA加速批准了NS Pharma（日本新药）的Viltolarsen（商品名：Viltepso）。Viltolarsen是一款新型反义寡核苷酸（ASO）药物，适应症为杜氏肌营养不良症（DMD）；Viltolarsen是一种外显子53跳跃疗法，可以与抗肌萎缩蛋白前体mRNA的第53外显子相结合，从而在mRNA剪接时排除或“跳过”这一外显子。该产品是继Sarepta的Vyondys53（golodirsen）后，DMD患者所迎来的第二款外显子53跳跃疗法。首款口服SMA药物获得FDA批准，已在我国提交上市申请8月7日，FDA宣布批准罗氏risdiplam（商品名：Evrysdi）。该产品作为首款口服给药的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物，可以在不考虑疾病严重程度和类型的情况下治疗2月或以上年龄的SMA患者。Evrysdi是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平，治疗脊髓性肌萎缩症。再生元降脂ANGPTL3抗体Evinacumab获FDA优先审评
8月12日，再生元宣布其血管生成素样3（ANGPTL3）抗体Evinacumab治疗纯合子家族性高血脂症（HoFH）的BLA申请获得FDA优先审评。2017年Evinacumab已获得治疗HoFH的突破性疗法认证。Evinacumab是第一种通过结合并阻断血管生成素样3（ANGPTL3）的功能而对HoFH患者（包括几乎没有低密度脂蛋白（LDL）受体功能的患者）产生疗效的研究药物。此次，Evinacumab的上市申请基于一项名为ELIPSE HoFH的关键性3期临床试验.据CDE公示信息，真实生物提交的阿兹夫定片（azvudine）上市申请已于8月12日被纳入拟优先审评品种名单。阿兹夫定片是真实生物自主研发的抗HIV双靶点1类创新药物，也是该公司成立以来提交的首个新药上市申请。根据阿兹夫定片在中国开展的临床试验信息，推测本次申请的适应症可能为艾滋病。8月10日，百奥泰宣布，NMPA已批准格乐立（阿达木单抗注射液）用于治疗成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。格乐立是首款在中国境内上市的阿达木单抗生物类似药，本次是该药在中国境内获批的第五个适应症。格乐立是一款靶向TNF-α的全人源单克隆抗体，可特异性地与可溶性TNF-α结合，并阻断其与细胞表面受体p55和p75的结合，从而有效地阻断TNF-α的致炎作用。靶向β淀粉样蛋白！渤健阿尔茨海默病创新疗法获FDA优先审评资格
8月7日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合宣布，双方合作开发的阿尔茨海默病创新疗法aducanumab的生物制品许可申请（BLA）已获得美国FDA受理并且授予优先审评资格。新闻稿指出，如果获批，aducanumab将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默病临床症状衰退的疗法，也将成为首个证明去除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。Aducanumab（BIIB037）是一种靶向β淀粉样蛋白的在研单克隆抗体。康方生物|全球首创PD-1/CTLA-4双抗获FDA快速审批资格
8月13日，康方生物（9926.HK）宣布，其核心自主研发的全球首创的新型肿瘤免疫治疗双特异性抗体新药PD-1/CTLA-4（AK104）已经获得FDA授予快速审批通道资格。AK104 是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（「TIL」），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)。![]()
近日，来自MIT的一个科学家团队在Nature Cancer 杂志上发表了一项相关研究进展。他们发现，在编码肿瘤抑制因子KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）的基因Keap1发生突变的肺癌中，名为Slc33a1的基因变得至关重要，代表了一个非常有前途的抗癌靶点。Keap1突变发生在20%-30%的人类非小细胞肺癌(NSCLC)中，与较差的生存有关，因此，研究者们一直在探索选择性靶向KEAP1突变肿瘤的抗癌策略。KEAP1是转录因子NFE2L2（nuclear factor, erythroid 2–like 2，后面称为NRF2）的负调控因子。他们发现KEAP1突变肺癌选择性地依赖于Slc33a1基因，该基因编码一种运输乙酰辅酶A的溶质载体。Slc33a1是一种膜蛋白，可将胞质乙酰辅酶A转运到内质网的腔内，被认为参与了维持内质网蛋白质稳态的质量控制机制。而这项新研究揭示，在Keap1突变的肺腺癌细胞中敲除或敲低Slc33a1诱导了与内质网应激反应通路（未折叠蛋白反应）激活一致的基因表达变化。此外，代谢组学研究显示，在Keap1突变细胞中，Slc33a1缺失后，数十种代谢物（如三羧基酸循环中间代谢物、谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽）的丰度均出现异常。研究人员认为，SLC33A1抑制剂代表了治疗KEAP1突变型癌症的一种潜在的干预策略。创新性抗癌成果：新型纳米制剂一次治疗诱导系统性免疫用于治愈肿瘤
8月10日，一篇发表在Nature Cancer杂志上的文章显示，研究人员开发出一种新型多功能纳米材料，该材料由脂质体构成纳米结构，包裹着可以自我复制的RNA编码IL-12。具体而言，该新型材料含由三种关键成分：1）由脂质体来促进ICD；2）自我复制RNA激活TLR3信号通路来激发炎症反应，并且进一步协同脂质体来促进癌症细胞的死亡；3）自我复制RNA编码的IL-12，调节癌症微环境中的免疫细胞，促进抗原提呈细胞提呈由死亡的癌症细胞所释放的癌症抗原，从而诱导内源性抗癌症特异CD8T细胞的激活和分化，进而清除癌症。临床前期研究数据显示，只需要一次治疗，就可以清除60-90%的黑色素瘤和结肠癌 。对于多发性肿瘤，只需要一次治疗其中较大的肿瘤，就可以成功的治愈其它部位的肿瘤，治愈率接近40% 。对于已经发生肺转移的，也可以非常有效的抑制 。该项研究显示了多功能纳米材料可以同时激活多个免疫治疗通路，为未来癌症的免疫治疗提供了多种可能。由于该纳米材料易于制剂，极大的提高了转化临床研究和应用的可能。
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