EHA 大咖谈 | 傅卫军教授：R/R MM患者预后仍待改善，如何突破困局备受关注
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傅卫军 教授
上海长征医院血液科主任
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
全军血液学专委会委员
亚洲骨髓瘤工作组成员
《中国内科年鉴》副主编，血液学专业主编
Flatiron健康数据库：三重耐药性R/R MM患者预后差，如何改善受关注
2020年EHA会议上公布的一项研究探讨了三重耐药（triple class refractory，TCR）骨髓瘤患者接受临床治疗的预后情况1。研究分析了来自Flatiron健康数据库中2011年1月-2019年10月期间接受过三药治疗（triple-class exposed，TCE）的R/R MM患者的数据，这些患者既往已接受过≥3线治疗（lines of treatment，LOT），当患者TCR后，首次接受LOT的时间点被记作T0。研究从T0开始，采用Kaplan Meier方法分析患者的无进展生存期（PFS）、下一次治疗时间（TTNT）以及总生存期（OS）。
结果显示，在超过10000例的MM患者中，有251例TCR患者后续接受了LOT，自接受后续LOT开始的中位随访时间为6个月。患者临床特征见下表。
93%的患者在TCR时接受了含达雷妥尤单抗的治疗方案。患者在TCR后最常见的后续治疗方案为含elotuzumab、泊马度胺或卡非佐米的方案。自T0起计算的中位PFS和中位OS分别为4.8和11.0个月，中位TTNT为5.6个月。
另外，2020年ASCO会议公布的研究结果与上述研究一致，1029例接受过TCE的患者中，362例后续接受了LOT。患者临床特征见下表2。
Flatiron健康数据中心的分析结果表明，三重耐药性R/R MM患者的预后较差，迫切需要新型治疗方案改善患者的缓解率和生存率。
真实世界研究数据：R/R MM患者亟待新的疗法来解决未满足的医疗需求
2020年ASCO公布的一项真实世界研究，回顾性分析了TCE患者的后续治疗情况3。研究筛选了Medicare和Inovalon数据库中2009年-2017年新诊断为MM且年龄≥18岁的患者，连续随访时间≥12月。结果显示：9534例R/R MM患者中，29％的患者为TCE，结果见下表。
在TCE的患者中，46.3％患者在TCE后接受了1种以上治疗，8％患者在TCE后接受了3种以上治疗。35.5％的患者共接受过五种药物治疗（2种不同的PI，2种不同的IMiD和1种新型单克隆抗体）。因此，MM患者治疗仍存在未被满足的医疗需求。
TCE患者现有诊疗方案成本效益低，急需经济高效的治疗方案
随着多种药物的问世，在使MM患者生命得以延续的同时，也带来了较大的经济压力。如何为患者选择更合适的治疗方案，成为临床医生关注的重要问题。
2020年ASCO公布的一项回顾性队列分析评估了蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和新型单克隆抗体联合治疗的费用和医疗资源（HR）利用率4。结果显示：患者TCE后，中位LOTs为4。50%患者接受五种药物联合治疗（2 PIs+2 IMiDs+新型单克隆抗体）；42％的患者在LOT1中接受了含泊马度胺的治疗方案；56％患者接受LOT≥2；28％患者接受LOT≥3。患者平均住院1.75次，急诊就诊0.92次，门诊/办公室就诊32.1次，实验室检查28.8次。TCE后平均每例患者每月的费用为38,214美元（见下表）。
大量的MM药物使用，频繁的就医检查造成了TCE治疗后每月的高额医疗费用，因此，亟待一种能够使患者长期获益的新型治疗方案。
专家点评
多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增值为特征的异质性恶性肿瘤，几乎所有的患者最终都会出现复发或者难治。在新药时代，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及新型单克隆抗体等显著改善了患者的生存，然而骨髓瘤患者仍存在未被满足的医疗需求。
在2020年ASCO和2020年EHA会议公布的多项研究均显示，多重耐药R/R MM患者的预后很差，治疗选择有限。含elotuzumab、泊马度胺或卡非佐米的方案是常用的后续治疗，但疗效并不令人满意，中位PFS和中位OS分别为4.8和11.0个月。真实世界研究显示，46.3％患者在TCE后接受了1种以上治疗，8％患者在TCE后接受了3种以上治疗。35.5％的患者共接受过五种药物治疗（2种不同的PI，2种不同的IMiD和1种新型单克隆抗体），客观上也造成治疗选择上的难度。同时，大量药物的使用，频繁的检查导致TCE后高额的医疗费用，给患者和社会造成了较大的负担。因此，迫切需要新的、更为有效的治疗方法来解决未被满足的医疗需求。
目前，CAR-T细胞疗法等新的治疗手段正在被研究用于治疗已经接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和新型单克隆抗体多重耐药的R/R MM，并有望改善这些患者的治疗困境。本届ASCO年会也公布了CAR-T细胞疗法的研究进展，其中CARTITUDE-1研究的长期随访结果显示5，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法JNJ-4528在较低剂量下可使R/R MM患者获得早期、深度和持久的缓解，ORR高达100%，97%的患者达到≥VGPR。早在2019年ASH年会上公布的LEGEND-2研究结果也显示6，CAR-T细胞疗法对于R/R MM具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性，可获得持久和深度的缓解。
期待CAR-T细胞疗法在中国临床研究中也能够取得很好的数据，并给更多血液学肿瘤和实体肿瘤患者带来希望。
以上观点系专家临床诊疗经验
MED-ONC-CN-1362, Approved date 2020-06-12
参考文献：
1.Mehra M,et al. Patient characteristics, treatment patterns and outcomes in patients with triple class refractory multiple myeloma. 2020 EHA, Abstract EP1032.
2.Mehra M,et al. Patient characteristics and treatment patterns in relapsed/refractory multiple myeloma patients after exposure to a proteasome inhibitor, an immunomodulatory agent and daratumumab. 2020 ASCO, Abstract e20540.
3.Shah N,et al. Treatment patterns in multiple myeloma: Real-world experience of the triple-class exposed (TCE) patient. 2020 ASCO, Abstract e20543.
4.Mehra M,et al. Medical resource utilization among multiple myeloma (MM) patients who were triple-exposed to a proteasome inhibitor, an immunomodulatory agent, and daratumumab. 2020 ASCO, Abstract e20539.
5.Berdeja JG, et al. Update of CARTITUDE-1: A phase 1b/2 study of JNJ-4528, a B-cell maturation antigen(BCMA)-directed CAR-T cell therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma. 2020 ASCO, Abstract 8505.
6.Chen LJ，et al. Updated Phase 1 Results of a First-in-Human Open-Label Study of LCAR-B38M, a Structurally Differentiated Chimeric Antigen Receptor T (CAR-T) Cell Therapy Targeting B-Cell Maturation Antigen (BCMA). 2019 ASH, Abstract 1858.
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