精神药理学3.0时代 | 专家视角
毫无疑问，过去半个世纪内发生的精神药理学革命不仅改变了精神医学，也刺激了神经科学的巨大发展。
——题记
作者：Henry A. Nasrallah教授，美国圣路易斯大学医学院
长期以来，精神医学一直被弗洛伊德心理学所统治。然而，当人们发现严重精神障碍可以使用药物治疗时，精神医学实现了从精神分析向药物治疗的彻底进化，沙发也不再是诊室的必需品。
精神药理学1.0
1952年之前，一个普遍存在的信条是：「疯了就是疯了，无法逆转。」因此，数以百万计的各类精神障碍患者被锁在精神病院里，而这也进一步加剧了精神疾病的污名化。
此后，第一种抗精神病药氯丙嗪问世，该药可以「神奇」地消除住院多年患者的幻觉妄想。就革命性而言，这一偶然而具有历史意义的发现堪比抗感染领域的青霉素；然而，令人难以理解的是，青霉素的发现者获得了诺贝尔奖，而氯丙嗪的发明者则遭到冷落。今天的大部分人并不知道，氯丙嗪诞生之前，美国每两张病床就有一张属于精神障碍患者；正是由于氯丙嗪及之后一系列第一代抗精神病药（FGAs）的广泛应用，美国医院在上世纪七八十年代迎来了关闭潮。
1952-1987年可以被视为精神药理学1.0时代，包括属于以下六大类药物的数十种FGAs：吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类、二苯并氮䓬类、二氢吲哚酮类、二苯氧氮平类。精神药理学1.0时代还包括用于治疗抑郁的单胺氧化酶抑制剂及三环类抗抑郁药，以及用于治疗双相躁狂的锂盐。
具有讽刺意味的是，作为第二代抗精神病药（SGAs）的「隐姓埋名」的种子，氯氮平在1959年混在FGAs的早期浪潮中问世，1972年进入欧洲，1974年惨遭退市，罪魁祸首在于临床试验中未能发现的中性粒细胞缺乏所致死亡。
精神药理学2.0
上世纪八十年代后期，我们进入了精神药理学2.0时代，这一时期同样具有变革意义。
1987年，第一种临床应用广泛的选择性5-HT再摄取抑制剂——氟西汀进入临床，标志着精神药理学2.0时代的开端。1988年，氯氮平华丽复活，成为FDA批准的第一种难治性精神分裂症治疗药物。作为第一种SGAs，氯氮平与其他所有FGAs不同，几乎不引起急性锥体外系副作用（EPS），并成为其他所有SGAs的模板。自1993年开始，各种SGAs不断涌现。在药厂科学家的手中，所有SGAs均在模仿氯氮平的受体效应：对5-HT2A受体的亲和力远远强于D2受体。
与此同时，三种多巴胺受体部分激动剂及多种杂环类抗抑郁药也进入临床；直到2017年，这一过程仍在持续。11种获批治疗精神分裂症的SGAs中，7种同时获批治疗双相躁狂，2种获批治疗双相抑郁，直指临床中巨大的未满足的需求。
精神药理学3.0
精神药理学3.0时代已拉开序幕。过去数年间，具有里程碑意义的研究发现，静脉给予氯胺酮可在数小时内改善严重难治性抑郁及自杀冲动，精神药理学3.0时代开始萌芽。第一种氯胺酮产品——艾氯胺酮（esketamine）可经鼻给药，有望在不远的将来获FDA批准上市。顺应时代潮流，其他一些快速起效的抗抑郁药也正在研发之中，包括静脉剂型的东莨菪碱及rapastinel，以及吸入剂型的一氧化二氮。
其中，以下三种重要的新药问世：
▲ 匹莫范色林（Pimavanserin）：属于5-HT2A受体反向激动剂，是FDA批准的第一种也是目前唯一一种非多巴胺受体拮抗的抗精神病药，用于治疗帕金森病相关精神病的妄想及幻觉。该药正在接受临床研究，评估其针对精神分裂症及阿尔茨海默病相关精神病的疗效。目前，尚无任何一种药物获FDA批准治疗阿尔茨海默病相关精神病。
（延伸阅读：[CSP2018] 司天梅：精神分裂症最新数据解读）
▲ Valbenazine：第一种获批治疗迟发性运动障碍（TD）的药物；近六十年来，TD的治疗始终存在着未满足的需求。该药机制新颖，通过抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2）改善多巴胺超敏，而后者被视为TD的潜在机制。
▲ Deutetrabenazine：在Valbenazine之后数月获FDA批准，同样用于治疗TD，且机制与Valbenazine相同。该药也获批用于治疗亨廷顿舞蹈病。
精神药理学3.0时代的其他重要进展包括，将致幻剂改造为创伤后应激障碍（PTSD）、焦虑及抑郁的新型治疗药物。人们正在认识到，阿片能系统在抑郁的发生发展中扮演着关键角色；很多研究显示，丁丙诺啡具有抗抑郁及抗自杀效应。最新研究显示，纳曲酮预处理可阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用，提示后者的抗抑郁机制可能并非只有拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体那么简单。
（延伸阅读：氯胺酮抗抑郁新机制被发现，但人们却更担心了）
眼下另一种新型抗抑郁机制以brexanolone为代表，该药属于GABA-A受体变构调节剂；目前认为，GABA-A受体系统在妊娠期内处于休眠状态，而在产后抑郁患者中未能再激活，进而被视为产后抑郁的潜在治疗靶点。
（延伸阅读：[APA2018] 首个产后抑郁治疗药物3期研究显潜力）
未来
精神药理学3.0时代的早期进展也为未来指明了方向。此处必须提到药厂的重要角色。很多人仇视制药公司，一些大的医学院校甚至妖魔化药厂，并与其保持距离。然而事实上，药厂才是地球上真正研发精神障碍治疗药物的机构，其中82%手上还没有获FDA批准的药物。精神医学研究者及医生应与药厂展开合作，向药厂有效传递患者急迫的、未获满足的需求，以便药厂动用其研发资源，有针对性地解决这些需求。
本着以上精神，以下是我个人希望能在精神药理学3.0时代及未来可以问世的「心愿清单」：
1. 新型抗精神病机制，基于精神分裂症及相关精神病领域的最新神经生物学研究进展，如：抑制小胶质细胞激活；修复线粒体功能异常；纠正NMDA受体功能低下；抑制细胞凋亡；增强神经发生；修复髓鞘病变；抑制神经炎症及氧化应激；提高神经生长因子水平；神经甾体疗法（如雌激素）；利用微生物菌群对肠脑（enteric brain）及脑部的影响。
2. 长效抗抑郁药及心境稳定剂。治疗不依从导致反复发作后，心境障碍的病程会发生不良转变，迁延为难治性。
3. 人格障碍的治疗手段，尤其是边缘型人格障碍及反社会型人格障碍。
4. 酒精使用障碍的有效治疗手段。
5. 攻击行为的治疗药物。
6. 预防物质使用障碍的疫苗。
7. 针对特定疾病时相的药物治疗。证据显示，疾病前驱期、首次发作及多次发作时的神经生物学存在很大差异。
8. 调节表观遗传学的药物，以抑制风险基因及促进保护性基因的表达。
实现上述目标可能需要几十年及千亿美元，但我个人仍对前景保持乐观。此外，精准医学领域的进步有助于每位患者选择正确的药物，而一些突破性的技术，如多能干细胞、光遗传学、CRISPR基因编辑技术等，也有望创造神经精神障碍生物学、诊断、治疗及预防的革命。
若能投入足够的资源，精神药理学的未来一片光明。事实上，精神障碍及成瘾每年已经对我们造成了千亿美元级别的直接或间接成本，而强化研究有望一举两得，同时治疗疾病及降低经济成本。精神药理学3.0仍在推进，并与其他非药物治疗手段伴行，包括神经调控技术（如电休克、经颅磁刺激、迷走神经刺激及其他一些研发中的手段）；加上循证学心理治疗，包括认知行为治疗、辩证行为治疗、人际治疗等，这些共同构成了精神科治疗的最前沿。
1952年的精神科医生的幻想已成为现实，治病救人的夙愿也得到了更好的实现。
文献索引：Nasrallah HA. Psychopharmacology 3.0. Current Psychiatry. 2018 November;17(11):5-7