精粹回顾:“王牌对王牌”罗氏肺癌线上学术讨论会第一期。
2020年3月25日,由中国医药教育协会和罗氏共同举办的“王牌对王牌”国际网络学术会议成功举办。此次会议以小细胞肺癌(SCLC)临床未被满足的巨大需求”为主题。时过数日,不知大家是否还记得会上国内外专家们的妙语连珠,真知灼见。以下小编将给大家带来会议的精粹回顾。
阿替利珠单抗+EC已成为日本ES-SCLC的标准疗法2019年3月18日,基于IMpower133研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)批准抗PD-L1疗法阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合化疗(卡铂+依托泊苷)(以下简称阿替利珠单抗+EC)用于成人广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗。2020年2月,该方案被我国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于一线治疗ES-SCLC患者,标志着中国的SCLC治疗向前迈出了迅速而重要的一步。日本癌症研究所医院Makoto Nishio教授以《日本广泛期小细胞肺癌免疫治疗现状》为讲题做了专题分享。免疫治疗打破了SCLC的治疗僵局,IMpower133研究首次证明免疫治疗联合化疗较当前的一线标准治疗方案获得显著的临床意义改善[1]。IMpower133研究入组的403例初治ES-SCLC患者中有42例日本患者,阿替利珠单抗+EC组和安慰剂+EC组分别为20例与22例。对日本患者的亚组分析显示,两组的中位总生存期(OS)分别为14.6 与11.9个月,死亡风险降低28.3%(HR 0.717; 95%CI 0.307~1.671)。中位无进展生存期(PFS)分别为4.5个月与4.0个月,疾病进展风险降低52.7%(HR 0.473; 95%CI 0.234~0.956)。安全性分析显示,两组不良事件的发生率相当。基于Impower133研究结果,2019年日本指南推荐阿替利珠单抗+EC用于治疗ES-SCLC患者(PS 0-1)[2]。目前,日本80%以上的大医院已开始使用阿替利珠单抗+EC方案治疗SCLC患者,该方案也已成为日本治疗ES-SCLC患者的标准疗法。
现场讨论精粹:
▍Q1:在IMpower133研究中,两个研究组的生存曲线在前4个月非常接近,4个月后开始分开,18个月后两条曲线再次接近,如何看待这个现象?Makoto Nishio教授:IMpower133研究首先用4个周期的化疗联合免疫治疗进行诱导治疗,SCLC对化疗较敏感,故最初4个月两组的生存曲线没有明显差异。在维持阶段继续使用免疫治疗后开始发挥疗效,阿替利珠单抗+EC组的中位OS较安慰剂+EC组延长了2个月。但在维持阶段才启用免疫治疗不能获得同样的临床结果,CheckMate 451研究的失败已说明在维持治疗阶段才启动免疫治疗对SCLC患者并没有获益。Makoto Nishio教授进一步强调,IMpower133研究中位OS虽然只延长2个月,但其结果对SCLC治疗史是一个巨大的发展和突破。在过去几十年,无数的SCLC治疗研究都失败了,这2个月的突破是花了20多年的时间才得以成功,对于SCLC患者弥足珍贵。▍Q2: 在IMpower133的日本亚组分析中,OS获益(14.6个月 vs 11.9个月)高于总体人群的OS获益(12.3个月 vs 10.3个月),那么亚裔SCLC人群是否可以更好地从免疫治疗中获益?Makoto Nishio教授: IMpower133研究中日本亚组的中位OS比全球数据高的主要原因可能是日本患者在治疗后线应用IP(伊利替康+卡/顺铂)的比例较高。SCLC的化疗中,相对于EP(依托泊苷+顺铂)方案,患者对IP的反应更好。目前还没有III期临床研究证明亚裔的免疫治疗效果优于欧美人群。故在目前的证据中,亚裔SCLC和欧美SCLC的免疫治疗疗效并没有显示出差别。▍Q3:类似于IMpower133研究,CASPIAN研究也探索了免疫治疗联合化疗方案在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效。如何看待这两个研究?Makoto Nishio教授:这两个研究非常类似,最大的区别在于研究设计标准。IMpower133 是随机双盲对照研究,CASPIAN是开放标签研究。不同的盲法会带来不同的临床结果,盲法设计可避免偏倚,故随机双盲对照研究的证据级别更高。此外,这两个研究还有以下两大差别:▍Q4:SCLC的肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden, TMB)值较高,那么TMB是否可作为预测SCLC免疫治疗疗效的生物标志物?Makoto Nishio教授:TMB并不是SCLC免疫治疗的生物标志物。目前SCLC的免疫治疗还没有明确的生物标志物,需要更多的研究和探索以确定。▍Q5:IMpower133研究中高龄亚组(>65岁)的结果似乎更好,如何看待这个现象?Makoto Nishio教授:在不同年龄阶段,SCLC的进展速度可能不一样。年龄不是IMpower133研究的分层因素,有可能高龄患者的整体基线情况更好使其获益更多。无论如何,IMpower133研究在各个年龄亚组都有所获益,目前没有明确数据说明高龄患者获益更多。陆舜教授:研究中年轻亚组的对照组中位OS相对高龄亚组对照组中位OS更长(10.9个月 vs. 9.5个月),可能是因为年轻患者在一线治疗后的后线治疗选择更多,后续治疗比例比高龄患者高,但该猜测目前也没有具体数据。总之,可能有不同的原因导致高龄亚组获益相对年轻亚组更多,对于亚组的解读,我们需要更谨慎。
华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授与黄柳教授带来了一例阿替利珠单抗联合EP治疗ES-SCLC患者的病例分享。该病例为一位62岁的男性患者,2019年2月1日首次医院就诊,后被确诊为IV期SCLC(cTN3M1)。相关检查发现患者肝功能较差,有梗阻性黄疸与胰腺炎,不适于进行化疗。患者在接受了经皮经肝胆管引流术(PTCD)后黄疸逐渐改善,胰腺淀粉酶减少,疼痛得到良好控制。随后进行了4个周期EP化疗+1个周期阿替利珠单抗治疗,达到部分缓解。之后,又对患者进行了总计7个周期的阿替利珠单抗治疗及8个周期的EP治疗,1个周期的nab-紫杉醇治疗。由于身体状态明显恶化,2019年10月26日患者放弃了抗癌治疗。2019年12月4日,病人在家中死亡。患者PFS为5个月,OS 为10个月。报告后各位专家就病例中超出常规使用的9个周期的化疗方案进行了精彩讨论。
现场讨论精粹:
王立峰、彭玲、朱正飞等专家都认为:ES-SCLC患者的临床治疗中,医生可根据患者的状态、年龄、对化疗的敏感性来选择4~6个周期的化疗方案。4个周期的化疗是常规治疗方式,若患者对化疗反应较好,可使用6个周期的化疗方案。相关临床研究证明更多周期的化疗并未给患者带来更多的获益。Makoto Nishio教授和朱正飞教授:该病例在出现疾病进展后发生了脑膜转移,这会导致其预后较差。对于这种情况,建议可以尝试放射性治疗。朱正飞教授进一步说明在临床病例中有类似症状的患者使用放射性治疗后症状得到了减轻,但目前没有很明确的证据能证明这种方法有效。
蔡修宇教授以《SCLC靶向及免疫治疗新进展》为题进行了分享。蔡教授指出,当前SCLC的一线治疗中化疗虽有效但获益时间短,一线化疗4-6周期,继续无生存获益仅增加毒性;二线疗效有限,毒副反应明显。SCLC的靶向治疗尚未获得突破性进展,SCLC的免疫治疗研究也并非一帆风顺。CheckMate331研究中Nivolumab标准二线治疗SCLC失败,与二线标准化疗相比,Nivolumab没能带来生存获益,但1年以后免疫治疗优势渐显。IFCT-1603研究中阿替利珠单抗标准二线治疗SCLC失败。阿替利珠单抗单药治疗复发SCLC几乎没有显示抗肿瘤活性。CA184-156研究中Ipilimumab联合化疗一线治疗失败。IMpower133研究发现阿替利珠单抗联合化疗显著改善ES-SCLC一线治疗的总生存,为SCLC的免疫治疗带来了希望。除了IMpower133研究的成功,目前ES-SCLC一线免疫治疗研究风起云涌,国内外多项PD-1/PD-L1药物正处于临床研究中。但真实世界与临床研究有一定差别,真实世界的患者较临床研究入组患者异质性更大且多样性更高,临床研究的结果还需要在真实世界中进一步证实。在报告后的讨论环节,陆舜教授指出SCLC的精准治疗并不“精准”,SCLC的靶向药物尚未获得成功。在使用EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者中,5%~7%的患者会转化为SCLC,但其体内依然存在EGFR突变。对于这部分患者的治疗以及未来SCLC的发展期待,各位专家各抒己见给出了建设性的观点。
现场讨论精粹:
▍Q1:NSCLC转化为SCLC的部分患者该如何治疗?Makoto Nishio教授:在临床研究中亦发现有这样的病例,但并不多见,也没有如何治疗这部分患者的临床数据。在常规临床实践中不同时使用化疗与EGFR-TKI,故目前还没有EGFR-TKI联合化疗治疗SCLC的临床数据。▍Q2:mTOR抑制剂联合放疗在SCLC中的应用前景怎样的?蔡修宇教授:一项II期临床研究显示出SCLC患者可从mTOR抑制剂中获益。在临床研究中我们发现mTOR抑制剂有较大的药物毒性,尤其是对于SCLC患者。但它可以提高患者对放疗的敏感性,故mTOR抑制剂联合放疗可能会对SCLC患者有效。▍Q3:对于SCLC治疗的未来发展的展望是怎样的?王立峰教授:联合治疗是未来的方向。未来一些小分子抑制剂,如VEGFR-TKI,PARP抑制剂等与免疫检查点抑制剂的联合可以为患者带来更多的获益。李子明教授:SCLC可进一步分为四种亚型,不同亚型的患者对不同治疗方式的敏感性不同,故未来还需进行更多的转化医学研究以找到更多的SCLC生物标志物。Makoto Nishio教授:未来基于免疫型与基于基因型的SCLC治疗方法同样重要,未来可能探索出更多的免疫检查点抑制剂。陆舜教授与Makoto Nishio教授:抗体药物偶联物(ADC)可能是未来SCLC治疗的一个有前景的方向,期待有更多的探索。
会议最后,陆舜教授对本次会议进行总结:阿替利珠单抗+EC的联合治疗方案已经成为了SCLC新的治疗标准。该方案已在中国获批,中国临床医生也有更多机会将之应用于ES-SCLC患者的治疗,并积累更多的真实世界的数据,将来我们也可以将SCLC治疗的中国经验与大家分享。SCLC的精准治疗虽已有一定成果但还有很长的路要走,但SCLC免疫治疗的成功将帮助我们在未来取得更好的成果。正如陆教授所说,因为IMpower133的到来,我们多了很多一年以上的朋友。王牌对王牌是一个旨在打造围绕免疫热点话题的国际学术网络平台。4月29号,陆舜教授将领衔国内专家连线法国肺癌专家Prof. Fabrice Barlesi共商《胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC专家组共识》热点话题。
未来免疫治疗探索,精彩继续。
[1]L. Horn, A.S et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9.[2]JLCS:Lung Cancer treatment Gudeline 2019.Ⅲ. SCLC.(https://www.haigan.gr.jp/guideline/2019/1/3/190103020100.html)