早识别早治疗，保卫5-HT综合征患者 | 临床必备
患者S，男，55岁，未经预约来到你的门诊，以治疗抑郁症、失眠及偏头痛。患者同时罹患烟草使用障碍及高血压。
数天前，患者因抑郁症状迁延不愈就诊，舍曲林由100mg/d加量至200mg/d；当前治疗药物包括舍曲林200mg/d、曲唑酮100mg/d、赖诺普利10mg/d，以及舒马普坦100mg按需使用治疗偏头痛。患者诉上周曾出现数次偏头痛发作，使用过四五次舒马普坦；并且，如果实在睡不着，他会偶尔加倍使用曲唑酮。
今天，患者就诊时存在低热、腹泻、内在不安及心动过速，这些表现出现在他上次就诊后不久。体格检查可查及缓慢、持续性的侧向眼运，血压175/85mmHg，心率110bpm，体温39℃。基于上述表现，治疗团队决定将患者转诊至紧急照护（urgent care）部门，接受更密切的监测。
5-HT是色氨酸的代谢产物。作为重要的神经递质，5-HT不仅分布于中枢神经系统，也分布于外周。5-HT合成后被分泌至突触间隙，与5-HT受体结合；此后被突触前神经元再摄取，经由单胺氧化酶（MAOI）代谢后经尿排除。一旦5-HT对突触后5-HT受体（主要是5-HT2A及5-HT1A受体）形成过度刺激，5-HT综合征即可能发生。
5-HT综合征的经典表现为精神状态改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常三联征。需要指出的是，临床中5-HT综合征患者的表现很可能没那么典型，变异程度很高；既可以很轻微，也可能危及生命。因此，即便患者尚不完全满足诊断标准，也应加以警惕，因为这一临床状况的进展可能很快。
5-HT综合征的发病率及患病率数据并不明确，但很可能存在漏报，因为轻症患者的临床表现缺乏特异性，可能被忽视。临床医生对药物相互作用，以及5-HT综合征的体征、症状、鉴别诊断了解不足，也可能导致诊断不足或误诊。
5-HT综合征常常是两种或两种以上5-HT能药物相互作用的结果，包括误用或过量使用5-HT能药物，开始使用一种新的5-HT能药物，或现有5-HT能药物的正常加量。
表1 部分5-HT能药物及其诱发5-HT综合征的机制（Zick JE, et al. 2019）
总体而言，与5-HT综合征相关的药物作用机制包括抑制5-HT再摄取、抑制5-HT代谢、增加5-HT合成及激动5-HT受体等。然而，5-HT能活性增加到何种程度即可诱发5-HT综合征，目前仍不十分明确。
5-HT综合征的很多症状无特异性，不同患者的病情严重程度差异也很大。一般而言，5-HT综合征常发生于摄入5-HT能药物后的6-8小时内，临床上必须快速行动，识别症状及开展鉴别诊断——即便最开始症状看似不重，5-HT综合征也可能快速进展，甚至在所有人都未准备好的情况下迅速危及生命。
表1 5-HT综合征的常见症状及并发症（Zick JE, et al. 2019）
具体到临床表现：
▲ 自主神经功能亢进：轻度患者可表现为低热或完全不发热，而中重度患者则可能发生高热，极端情况下体温可超过41℃。无论5-HT综合征严重度如何，患者都可能出现大汗及心动过速。自主神经功能异常的其他表现包括高血压、呼吸急促、恶心、呕吐、腹泻、肠鸣音亢进等。
▲ 骨骼肌肉异常：反射亢进及肌阵挛均为常见表现。病情进展至危及生命时，肌阵挛可能从诱发下出现发展为自发出现，也常可查及缓慢、持续性的侧向眼动。其他神经肌肉症状包括震颤、静坐不能及肌强直等。
▲ 精神状态改变：轻度患者可表现为不安及焦虑，中度患者可存在警觉性升高及激越，重度患者可发展为谵妄或昏迷。
值得注意的是，随着5-HT综合征严重度的升高，患者出现其他生理并发症的风险也显著升高。例如，患者可发生横纹肌溶解，而反射亢进、肌阵挛、肌张力升高及肌强直也可能继发肌红蛋白尿。肌肉破坏可进展为其他并发症，包括肾衰竭。少数患者可能出现癫痫发作或死亡。
诊断5-HT综合征的第一步，在于全面回顾患者的用药史，尤其是近期是否暴露于5-HT能药物。除处方药之外，询问非处方药、草药制品及非法物质的摄入情况也很重要，如表1。此外，近期的治疗中是否调整过5-HT能药物，以及症状与使用5-HT能药物的时间关系，也应加以澄清。
回顾用药史后，则开展全面的体格及神经系统检查，旨在确定当前症状及其严重程度。目前尚无针对5-HT综合征的特异性实验室检查；有些实验室有能力监测血5-HT水平，但针对5-HT综合征不推荐此手段，因为该指标与症状严重度无显著相关性。
推荐使用Hunter 5-HT中毒标准作为诊断性工具。过去，Sternbach 5-HT中毒诊断标准曾用于诊断，但Hunter标准的敏感性（96% vs 75%）及特异性（97% vs 84%）均优于Sternbach标准。
具体而言，Hunter标准要求患者在过去5周内使用过5-HT能药物，并存在以下至少一种情况：
▲ 自发性肌阵挛
▲ 诱导下出现肌阵挛 + 激越/大汗
▲ 眼阵挛 + 激越/大汗
▲ 震颤 + 反射亢进
▲ 肌强直 + 体温>38°C + 眼阵挛/诱导下出现肌阵挛
除了使用恰当的诊断工具外，除外其他药物所致综合征，如抗胆碱能毒性综合征、恶性综合征、恶性高热等也很重要——自主神经功能不稳，包括高血压、心动过速、呼吸急促、高热等可出现于上述全部综合征。因此，医生必须同时监测特异性相对更强的症状，以明确诊断。
总体原则
目前尚无官方发布的5-HT综合征指南。无论临床表现是否严重，患者使用的所有5-HT能药物均必须立即停用，并启动支持性治疗：建议静脉补液水化及降温；可考虑采用外部降温措施；使用恰当的药物维持生命体征稳定。
无论是轻、中还是重度5-HT综合征，苯二氮䓬均被视为改善患者激越的主力药物。对于生命受到威胁（表现为体温＞41℃）的患者，镇静、诱导肌松及插管对于维持呼吸循环稳定是必需的。鉴于治疗高热需要改善反射亢进，推荐诱导肌松；相比于去极化肌松药，非去极化肌松药（如维库溴铵）诱发横纹肌溶解的风险较低，此时应作为优选。
作为一种组胺H1受体拮抗剂及5-HT2A受体拮抗剂，赛庚啶被推荐用于超说明书治疗5-HT综合征。此时该药的用法为：首先给予单剂12mg，随后每2小时追加2mg直至症状改善；病情稳定后，推荐每6小时给予8mg维持治疗；全天总剂量不应超过最高推荐剂量0.5mg/kg/d。该药最常见的不良反应为镇静及抗胆碱能副作用。
慎用或不建议使用的治疗
▲ 抗精神病药（如奥氮平）因具有5-HT2A受体拮抗效应，曾被视为5-HT综合征的治疗选择，但支持这一用法的证据有限。无论如何，此时抗精神病药应慎用：面前的「5-HT综合征患者」实际上可能是恶性综合征患者，一旦使用抗精神病药无异于火上浇油。
▲ 不建议使用常规退热药物：患者的体温升高继发于肌肉活动亢进，而非下丘脑体温调定点功能异常。
▲ 不建议使用躯体约束：此举可能进一步加重高热，以及升高横纹肌溶解的风险。
治疗时长
针对5-HT综合征的治疗时长受相关5-HT能药物药代动力学特征的影响。5-HT综合征缓解后，若计划重新使用「肇事」药物，则需谨慎评估；除保证足够长的洗脱期之外，剂量也建议酌情下调。
▲ 5-HT综合征最容易发生于存在多种共病、进而「有机会」联用多种5-HT能药物的患者中。无论医生还是患者均需要接受相关教育，了解5-HT综合征并非一个早已远去的术语，且应熟悉其体征和症状，以促进早期识别。
▲ 医生应对处方进行优化，尽可能避免多种5-HT能药物出现在同一张处方中；更换5-HT能药物时也应留出余地，包括确保足够长的洗脱期。
▲ 一些「有主意」的患者可能在服药上自作主张（如本例患者），医生应鼓励其遵医嘱服药。
▲ 一些辅助工具有助于检测潜在的药物相互作用。
▲ 对于高危患者，使用赛庚啶预防5-HT综合征可能有帮助，但目前尚无相关研究证据。
进一步评估后发现，患者S先生存在肌强直及眼阵挛，体温＞38℃。结合患者的用药史，包括舍曲林加量及联用曲唑酮和舒马普坦，患者满足Hunter标准，其症状很可能与5-HT能活动亢进有关。
患者被收入院以开展进一步监测，舍曲林、曲唑酮及舒马普坦全部停用。给予静脉补液支持及赛庚啶治疗，后者用法用量如上文所述。第4天，患者腹泻及内在不安缓解，生命体征恢复正常，顺利出院。
治疗团队对患者的治疗方案进行了讨论，旨在避免联用多种5-HT能药物：
▲ 停用舍曲林，换为安非他酮缓释剂型150mg/d；
▲ 保留舒马普坦100mg/d按需使用，以对抗偏头痛急性发作；
▲ 停用曲唑酮，换为褪黑素3mg/d。
针对患者偶尔自行加量的情况，医疗团队开展了宣教，旨在提高其对治疗方案的依从性；嘱其2周后复诊，以评估新方案的安全性及疗效。
信源：Zick JE, Rettey SS, Cunningham EA, Thomas CJ. Serotonin syndrome: How to keep your patients safe. Current Psychiatry. 2019 July;18(7):38-42
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