![]()
仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流
![]()
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的并发症之一，平均每5位糖尿病患者中就有2例DKD患者[1]。美国糖尿病学会（ADA）年会作为全球糖尿病医疗工作者分享和交流的盛会，近年来亦甚为关注DKD的流行病学、危险因素和早期诊治，为我们带来了大量学术进展和治疗新方向。
- 2013年ADA年会， 举世瞩目DCTT/EDIC研究30年随访结果隆重公布，强调早期强化胰岛素治疗可使1型糖尿病（T1DM）患者肾功能受损风险降低50%，对肾脏具有保护性“记忆效应”[2]。
- 2015年ADA年会，中国学者杨文英教授汇报了达格列净在亚洲2型糖尿病（T2DM）人群中肾脏安全性的荟萃分析结果，证实达格列净在亚洲患者中普遍耐受良好，不影响肾功能[3]。
- 2017年ADA年会，加拿大Richard E. Gilbert教授展示了除肾小球为中心的DKD治疗模式外的新治疗思路，即近端肾小管可能为其治疗更为关键的靶点[4]。
而今年6月刚刚在美国旧金山隆重谢幕的2019年第79届ADA年会，又向世人展示了哪些新观点呢？
真凭实据 慎重其事
从DKD流行病学数据看其防治的重要性
大会上公布了中国纪立农教授牵头的关于中国老年T2DM患者临床特征、降糖治疗和血糖控制的横断面研究的初步结果。该研究纳入18家医院的1520例老年T2DM患者，结果显示，中国DKD发病人数多，且拥有强大的潜在“后备军”，大约三分之一（34.7%）的患者伴有蛋白尿（微量白蛋白尿27.6%，大量白蛋白尿7.1%）[5]。尽管伴有蛋白尿是DKD的危险标志，并不意味着蛋白尿正常就可以高枕无忧。在过去的20年中，美国无白蛋白尿但肾小球滤过率估计值（eGFR）下降的DKD患者有明显增长，且在日本也发现该趋势（1996-2000：2.1％，2001-2005：5.7％，2006-2010：12.6％，2011-2015：18.8％，p <0.001）[6]。这些研究，为我们敲了一记警钟，无论是蛋白尿正常或异常的患者，均不能放松对DKD的警惕。同时，大会上还展示了大型国际流行病学调查DAISY研究的结果。该研究纳入德国、日本、瑞典、挪威四国共1,001,554例T2DM患者，随访4.3年，评估T2DM患者心血管（CV）并发症的发展情况以及各类型心肾疾病对患者CV结局的影响。研究显示，心肾疾病（心衰和/或慢性肾脏病）是基线无CV疾病的T2DM患者最早发生的CV合并症（图1） ，且合并慢性肾脏疾病（CKD）显著增加患者全因死亡风险，在所有CV合并症中仅次于心衰（图2）[7]。中国大庆30年随访结果亦显示，肾功能衰竭显著增加新诊糖尿病患者死亡风险（RR 15.6 ；95% CI, 6.3-38.9）[8]。![]()
图1 初始无CV疾病的T2DM患者首次出现CV疾病的比例图2 DAISY研究合并单个CV疾病与无CV疾病对全因死亡和心血管死亡风险的影响严峻的患病率和死亡率亦带来沉重的经济负担，美国研究显示，随着CKD进展，医疗支出越来越高，从G3b期到G4期观察到的成本增幅最大（p<0.001）（图3）[9]。由此可见，DKD是糖尿病患者最早出现的并发症之一，且严重影响患者的生存率和生活质量，亟需早期筛查，早期预防。
未雨绸缪 防微杜渐
从生物标志物等看DKD早期筛查及早期预防新举措
■ 新型生物标志物助力DKD早期筛查。
既往研究显示，HbA1c、年龄和白蛋白尿是肾功能衰退的独立危险因素。如今，德国和加拿大学者对大型胰岛素研究ORIGIN中7,482例患者的血清样本进行检测，利用混合线性模型校正传统危险因素后，发现了13个与eGFR下降有关的独立预测因子：α1微球蛋白，NT-前端B型钠尿肽（NT-pro BNP），胰岛素样生长因子结合蛋白-4，生长分化因子-15，晚期糖基化终产物受体（RAGE），肌红蛋白，生长调节α蛋白，fibulin-1C，载脂蛋白A-4，载脂蛋白A-2，FAS配体，嗜酸性粒细胞趋化蛋白（eotaxin E），β-淀粉样蛋白1-40，这些标志物不仅有助于识别肾衰竭高风险患者，也是DKD潜在的治疗靶点[10]。此外，乌克兰的DARIA等人发现血管内皮功能的指标：转化生长因子-β1（ TGF-β1）和细胞间黏附分子-1（VCAM-1）亦能预测T2DM患者的DKD进展[11]。■ 危险因素控制助力DKD早期预防。
本次大会上有许多来自中国的声音，西藏1,999例T2DM患者的横断面调查显示，CKD的患病率与ABC（A：HbA1c，B：血压，C：LDL-C）控制情况密切相关。与三个危险因素都达标的患者相比，未达标的患者CKD风险增加2.7倍（95％CI，1.25-5.86；P = 0.012）[12]，再次彰显了多因素综合管理的重要性。此外，香港糖尿病登记资料库（HKDR研究）分析了支链氨基酸（BCAA）与T2DM患者肾功能下降的关系：CKD 1-2期的T2DM患者，血清高水平BCAA是eGFR下降的独立危险因素，提示低BCAA饮食可能在病程早期即具有肾脏保护作用[13]。另一个台湾的前瞻性研究，在4年内随访了247例T2DM患者（大量蛋白尿患者20例），结果显示，血清尿酸水平与T2DM大量白蛋白尿的发生密切相关（HR 2.39; 95％CI：1.53-3.75; p <0.001）。因此，控制血清尿酸水平可降低白蛋白尿发生风险[14]。除了上述传统危险因素外，肥胖亦是DKD进展的高危因素，与体重变化（−5%至+5%）相比，体重增加（+5%至+10%）显著增加终末期肾病（ESRD）发生风险（HR 1.732; 95% CI，1.125-2.667）。也就意味着，控制体重可降低新诊断糖尿病患者ESRD发生风险[15]。
别开一格 标新创异
从基础到临床看DKD治疗新方向
低蛋白饮食、控糖降压、ACEi/ARB类药物是DKD的标准治疗，但是对新方法、新手段的探索脚步从未停止。而本届ADA年会上，多项全新的观点打开了DKD治疗的新局面。■ 改良内皮祖细胞（EPC）可改善DKD
DKD与硬化性肾小球疾病和灌注不良有关。因此，改善肾脏灌注可能有助于阻止或逆转肾脏损伤。美国学者尝试将凋亡基因p53沉默的EPC细胞（p53shEPC），未经修饰的EPC细胞，间充质细胞或生理盐水移植至T1DM大鼠肾囊中，观察蛋白尿、肌酐和肾脏组织学改变。4周后的结果显示，与移植未经修饰的EPC细胞及间充质细胞相比，接受p53shEPC移植的大鼠血管生成增加、肾灌注得到改善，蛋白尿降低，血清肌酐降低（与未经修饰的EPC细胞相比），提示未来该方向可能成为DKD治疗的潜在靶点[16]。■ 口服白藜芦醇调节肠道菌群，改善肾脏功能
肠道菌群失调的特征是拟杆菌，别样杆菌，尿液杆菌、拟杆菌类增加，以及肠球菌的减少，白藜芦醇可纠正其紊乱，隔离肠内带负电的细菌内毒素，使血浆内毒素水平降低，改善全身炎症和肠道环境，降低肾脏炎症和改善肾功能。此外，将经过白藜芦醇治疗的健康小鼠粪便菌群移植到DKD小鼠，发现肾功能异常得到改善，肠道菌群紊乱得到纠正，提示白藜芦醇在肠道菌群改善中发挥重要作用，也为糖尿病治疗中的肠-肾轴提供了依据[17]。■ 达格列净治疗T2DM的肾脏安全性
本届ADA大会上公布了DECLARE-TIMI58研究的两项肾脏亚组分析结果。DECLARE-TIMI58研究是一项国际多中心的大型心血管结局研究，纳入17,160例大多数处于心血管病程早期（41%的患者合并已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病；59%的患者仅伴有多重心血管危险因素）且肾功能接近正常的T2DM患者（图4），随机接受达格列净或者安慰剂治疗，中位随访4.5年，评估达格列净治疗对预先设定的肾脏复合终点发生率及蛋白尿的影响。这两项研究结果为我们带来了最新的达格列净肾脏安全性数据[18,19]。图4 DECLARE-TIMI 58预设肾脏亚组分析患者基线特征
追根究底 推本溯源
从动物到人体看SGLT-2i改善肾功能的可能机制
SGLT-2i作为截至2019年7月唯一经肾排糖的降糖药物，具有长期肾脏安全性（图5），除了改善血糖、降压减重之外，是否有其他新颖的机制？本届ADA年会上，学者们也分享了这方面的最新研究结果。图5 DECLARE研究中伴CV风险的T2DM患者安全性结果[20]■ 动物研究显示，SGLT-2i改善肾小管缺氧、减轻蛋白糖基化
既往研究表明，肾小管缺氧是糖尿病肾病近端肾小管病变的主要推动因素。低氧状态与葡萄糖重吸收增加和导致纤维化的O-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）糖基化密切相关。鉴于SGLT-2i在糖尿病患者中良好的肾脏安全性，匈牙利的Balogh等开展了一项动物实验探寻其是否对肾小管缺氧和蛋白质O-GlcNAc糖基化产生影响。研究中，糖尿病大鼠给予达格列净（1 mg/kg体重/日）治疗6周后观察肾功能和肾脏纤维化水平；同时对高糖环境培育的人近端肾小管上皮细胞（HK-2细胞）给予10μm达格列净，结果显示，达格列净显著改善肌酐清除率（空白对照: 3.8±0.4 vs. 达格列净组: 8.9±1.0 mL/min; p<0.01)、降低O-GlcNAc转移酶以及O-GlcNAc水平；研究还发现达格列净预处理的HK-2细胞在缺氧损伤后，能够抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、促红细胞生成素（EPO）以及纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）升高，表明达格列净可能改善肾小管缺氧、抑制蛋白质O-GlcNAc糖基化[21]。无独有偶，日本学者Bessho亦发现SGLT-2i（鲁格列净）治疗缺氧损伤的人近端肾小管上皮细胞（HRPTECs）能剂量依赖性地抑制HIF-1α蛋白表达；进一步探索后发现，无论是正常氧状态还是低氧环境下，SGLT-2i均显著降低HRPTECs细胞耗氧速率(OCR)，提示SGLT-2i减轻肾小管缺氧的机制可能是由于抑制了线粒体消耗氧气[22]。■ 动物研究显示，SGLT-2i恢复视黄酸6 蛋白受体( STRA6)-视黄醇信号
研究表明，受RBP4/STRA6/CRBP1/LRAT/RARs途径调控的视黄醇信号通路的中断与糖尿病肾病相关，且该通路在胰腺生物学功能中起着至关重要的作用。为探索SGLT-2i是否通过视黄醇途径保护胰腺和肾脏免受糖尿病相关损伤，一项基础研究将8周龄的糖尿病（db/db）小鼠分别接受SGLT-2i（恩格列净）和磺脲类（格列本脲）治疗4周， 发现SGLT-2i可改善db/db小鼠胰岛素分泌功能、恢复MafA、Pdx1、NKX6.1等调节胰岛素的关键基因表达，而磺脲类治疗并未观察到此类影响。此外，db/db小鼠肾脏和胰腺中STRA6、CRBP1、LRAT、RARβ蛋白和mRNA水平降低，而这些指标仅在SGLT-2i组获得显著改善，提示SGLT-2i可能对STRA6-视黄醇信号有修复作用[23]。■ SGLT-2i降低T2DM患者出球小动脉阻力
重塑管球反馈是目前被学界所公认的SGLT-2i改善肾脏高滤过状态的重要机制，为探索其SGLT-2i对T2DM患者肾脏血流动力学的影响，荷兰的一项临床研究中纳入44例二甲双胍单药治疗的T2DM患者，随机加用达格列净10mg（n=24）或格列齐特30mg（n=20）治疗12周。采用菊粉清除试验和对氨基马尿酸排泄试验在空腹、正常血糖（90mg/dL）、高血糖（270mg/dL）状态下评估患者的肾小球率过滤（GFR）和肾血浆流量（RPF），并据此计算肾血管阻力（RVR）和滤过率（FF），再通过Gomez’公式估计传入和传出的小动脉阻力。结果显示，两组患者血糖降低程度相似，但格列齐特未能改变任何肾脏血液动力学变量，而达格列净显著降低平均动脉压将近6mmHg，且显著降低肾脏血管阻力和出球小动脉阻力，提示SGLT-2i改减轻小球超滤过状态的机制可能是通过扩张出球小动脉，而并非收缩入球小动脉，这与管球反馈的理论有所出入[24]。因此，SGLT-2i对肾脏的影响机制还有待进一步探索。DKD作为糖尿病患者早期伴发的微血管并发症，其患病人数多，发病时间早，医疗负担沉重，亟需对其进行早期预防、早期诊断、早期治疗，2019年ADA年会中针对上述问题给出了具体的解决方案及未来改善方向，尽管会议已拉下帷幕，但其带来的震撼人心的学术观点仍影响着无数医疗工作者，并将持续影响糖尿病及其并发症的管理。审批号：CN-33727 有效期至：2021-8-7
[1] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2019, 11(1):15-28.[2] David M. Nathan, et al. Diabetes 2013 Dec; 62(12): 3976-3986.[3] ADA POSTER A235. Data on line. WENYING YANG, et al. Diabetes.[4] Richard E. Gilbert, et al. Diabetes 2017 Apr; 66(4): 791-800.[5] JIE SHEN, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-1566-P[6] YOSHINORI KAKUTANI, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-539-P[7] KARE I. BIRKELAND, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-206-LB[8] YALI AN, , et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-1468-P[9] LAWRENCE BLONDE, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -. https://doi.org/10.2337/db19-14-OR[10] HERTZEL GERSTEIN, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-254-OR[11] CHUB DARIA and NATALIIA PERTSEVA. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-504-P[12] ZHANG CHENGHUI, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-532-P[13] LEE-LING LIM, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-533-P[14] YUN-JU LAI SR. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-536-P[15] HYUK-SANG KWON and KI-HO SONG. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-531-P[16] NABANITA KUNDU, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-234-OR[17] DING DAFA, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-27-LB[18] OFRI MOSENZON, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-236-OR[19] ITAMAR RAZ, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-244-OR[20] Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.[21] DORA B. BALOGH, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-25-LB[22] RYOICHI BESSHO, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-492-P[23] SHYI-JANG SHIN. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-510-P[24] ERIK J. VAN BOMMEL, et al. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1): -.https://doi.org/10.2337/db19-243-OR
版权声明
本文原创 如需转载请联系授权
- End -