Cell：Y染色体的惊人发现

　　科学家们对小鼠的Y染色体进行了一次详尽的测序，揭露了这种数量惊人且生物学复杂的动物，同时提供了一些有关哺乳动物性染色体间激烈的霸主之争的独特的见解。这一研究成果在线发表在10月30日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　Whitehead研究所所长David Page谈及小鼠Y染色体时说：“这是迄今为止测序过的技术难度最大、结构极为壮观的东西。”

　　Page对这种测序挑战并不感到陌生。10多年前，Page和他的实验室与来自华盛顿大学基因组研究所的合作者们一起，发布了人类Y染色体的序列。Page将人类的Y染色体描述为是一个遗传的“万镜堂”，Y染色体上满布着几个大回文序列区域——这些遗传序列区域向前和向后读取都完全相同（延伸阅读：Nature封面：两篇文章解读至关重要的Y染色体 ）。这样的区域使得传统测序方法无法检测到隐藏在这些“镜子”中的一些极其微小的差异。为此，Page和同事们开发出了一种叫做单体型迭代作图与测序（single-haplotype iterative mapping and sequencing，SHIMS）的方法，建立了人类Y染色体的明确参考DNA序列。

　　为了解析小鼠Y染色体，Page和来自基因组研究所的长期合作者一起再次借助SHIMS，通过一段从开始到结束长约12年的艰辛历程对它们进行了检测。发表在Cell杂志上的这篇论文促成了对小鼠Y染色体和包括人类、恒河猴及黑猩猩在内的灵长类动物Y染色体在结构、基因内容和进化方面一些有趣的对比。

　　Page将小鼠Y染色体庞大的尺寸称为是“惊人的基因扩增”的产物，这是它与灵长类Y染色体的不同之处。事实上，小鼠Y染色体长臂上由长度为50万个碱基对构成的一个区段就扩增了近200次。Page和同事们发现在这些小鼠Y染色体扩增子（amplicon）内有另外两个惊人的区域：一对7兆碱基（megabase，MB）的正向重复序列，以及一对长4.5 Mb的串联重复序列。而以往最长的测序重复序列记录保持者是人类Y染色体上的回文区域，只有1.45 Mb长。

　　小鼠Y染色体上的基因可以分为两类：一类为祖先基因，可溯源至大约2亿到3亿年前，当时现在的性染色体还仍是普通的常染色体；另一类是获得基因，是Y染色体在一路变为功能上特化的染色体过程中得到的基因。像Page实验室测序的人类和灵长类Y染色体一样，小鼠Y染色体多年以来失去了巨大数量的祖先基因。

　　并且相比于灵长类动物Y染色体，小鼠Y染色体祖先基因丢失更显著。小鼠Y染色体仅保留了639个祖先基因中的9个基因，而人类Y染色体在曾经与祖先常染色体共享的600个基因中保留了19个基因。但通过猛烈的基因获得及扩增小鼠远远弥补了早期的衰减。今天，巨大的小鼠Y染色体上携带了700个基因，携带着78个基因的人类Y染色体无疑与之相形见绌。

　　论文的第一作者、Page 实验室研究生Shirleen Soh 说：“能够再次证实Y染色体没有衰退,而是在改变真是令人兴奋。这里有一个例子：Y染色体的一个区域扩增到了占据整条染色体的程度。”

　　这是怎么发生的呢？在小鼠Y染色体上的700个基因中有45个属于三个获得基因家族，所有这些基因均极大地扩增，并且所有基因都在小鼠X染色体上有扩增副本。Soh、Page和Page实验室前研究生、论文的共同第一作者Jessica Alföldi认为，X和Y染色体长期以来并没有相互而是同自己在交换基因，这一过程称作为染色体内重组。尽管这样的基因自交换可以解释X和Y染色体共获得的机制，但却没有真正解释它的目的，即为什么这种趋同获取和扩增会达到这样极端。

　　为了做出解释，论文的作者指出了一种称作为性连锁减数分裂驱动（meiotic drive）的现象——一条性染色体上出现的一种“驱动子”会比它的副本以更高的频率传递给后代。理论上，子代50%会是雌性(XX)，50%为雄性(XY)。然而性连锁减数分裂驱动的存在可以让这种自然的50:50的性别比率发生倾斜。为了对抗它，对应的性染色体要获得一个减数分裂“抑制子”，旨在恢复两性之间的平衡。

　　由于小鼠Y染色体上这三个扩增的获得基因家族和小鼠X染色体上的同系物都表达于睾丸生殖细胞中。Page设想了一个情景：X染色体获得了一个减数分裂驱动，导致携带X染色体的精子成功率增高。为了对抗，Y染色体获得了一些抑制子来增强携带Y染色体的精子适应性。事实上，近期来自其他实验室的研究证实，一个基因家族的Y染色体版本受到抑制的小鼠雌性后代的数量增高。相反，抑制X染色体版本则会生出更多的雄性后代。这种针锋相对的游戏，似乎以一种在灵长类动物中未看到的方式升级。

　　Page说：“我们看到了强有力的证据表明，小鼠Y染色体和小鼠X染色体在优先传递给下一代的战争中展开了肉搏战。在生成精子和卵子的过程中X染色体和Y染色体按照自私的本能行事以提高机会。”

　　管X染色体和Y染色体之间的这种极端的“军备竞赛”为小鼠-啮齿类动物谱系所特有，X-Y染色体间冲突有可能广泛存在于哺乳动物中。例如，另一项研究表明，猫和马的Y染色体具有一些高度扩增的基因家族。尽管还需要进行更深入的探索，Page强调说拥有高质量的小鼠Y染色体参考序列至关重要，它使得研究团体能够在遗传可操控的模式生物中研究性染色体的功能。

　　Page说：“在这个简单的基因组编辑时代，这一序列为用该哺乳动物遗传模型开展研究打开了大门。我们正进入一个Y染色体生物学的新时代。”

来源：科技日报

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