百利生物单抗发力，Her3/EGFR双抗国内首报临床

作者 l Alpharesearcher

编辑 l 细胞房间

2019年11月11日，据CDE官网消息，四川百利药业有限责任公司SI-B001双特异性抗体注射液临床试验申请获受理（受理号：CXSL1900089）。拟用于治疗部晚期或转移性上皮肿瘤，包括食管鳞癌、肺鳞癌、三阴乳腺癌、头颈鳞癌、结直肠癌等。根据百利药业药业的宣传为全球首个进入临床的EGFR/HER3双抗。

其结构形式其实从上图的宣传图片中就可以看出端倪，基于完整IgG结构C端连接scFv。翻阅其美国子公司（SystImmune）相关专利，可以得到看到其结构确实是IgG-scFv，完整EGFR抗体C端连接HER3的scFv结构。

IgG-scFv这种结构是国内许多双抗企业喜欢使用的结构，对称完整容易表达纯化，前期也不需要结构基础性的研究工作。但是C端增加scFv容易使抗体的稳定性有所下降，所以常用的手段是在重链和轻链增加半胱氨酸残基，通过二硫键来保持结构稳定。然而，这样的改造又会带来错配以及相关杂质大量增加的一系列问题。

Her3是最近几年逐渐火热起来的靶点，属于人表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，HER家族包括，HER1（EGFR）、HER2、HER3 和HER4。相对于同家族的HER2和EGFR的机制研究和转化都是滞后的。

对于HER2和EGFR早已经有曲妥珠和西妥昔单抗等划时代的产品上市，而HER3由于缺乏内在酪氨酸激酶活性，之前被关注较少。后续的研究发现，HER3可以与HER2和EGFR形成异源二聚体，借助HER2和EGFR的胞内功能产生信号转导，除此之外HER3能直接启动PI3K/AKT 通路参与肿瘤的发生。

所以从机制上讲，HER3和HER2、EGFR确实具有产生协同的可能。这也推动了HER3/HER2/EGFR各种双抗组合和联合治疗方式的试验。

严格意义上而言，SI-B001并不是全球首个进入临床的EGFR/HER3双抗，罗氏的Duligotuzumab（MEHD7945A）是同时靶向EGFR/HER3双功能性的抗体，早在多年前就已经开展了临床试验。并且在2018年所披露的对于转移性结直肠癌的临床2期试验中，Duligotuzumab联合FOLFIRI对比西妥昔单抗（EGFR）联合FOLFIRI做为二线治疗方案，Duligotuzumab无论在OS和PFS都没有产生优势。不清楚罗氏是否已经完全终止了Duligotuzumab抗体的开发。

当然对于EGFR/HER3双抗肯定不能一棍子打死，不同的双抗设计、不同的表位、不同的适应症和临床设计都会产生不同的结果。