PNAS | 复旦大学王继扬团队鉴定MZB1为有效分泌IgA和抑制肠道炎症所需的分子伴侣

为了探索MZB1分泌IgA所需的分子机制，研究人员通过CRISPR/Cas9介导的基因组编辑使Ag8.653浆细胞瘤细胞系（以下称为Ag8）中的Mzb1基因失活。 Ag8细胞不表达内源性Ig HC或LC，但能够分泌高水平的Ab。通过使用分别靶向外显子3和4的两种不同的引导RNA，建立了两个MZB1缺陷克隆，＃5和＃9。然后用表达λ1LC内部核糖体进入位点（IRES）-αHC的逆转录病毒分别转导这些细胞（＃5和＃9）以及对照Ag8细胞。然后比较了从Ag8（α+λ1），MZB1缺陷细胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）分泌的IgA的量。细胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）的上清液中的IgA浓度显着低于培养24-72小时的Ag8（α+λ1）细胞。

相反，Ag8（γ1+λ1），＃5（γ1+λ1）和＃9（γ1+λ1）细胞在24小时，48小时或72小时培养后在上清液中分泌非常相似量的IgG1。这些结果表明MZB1缺陷特异性地减弱了IgA的分泌，但不影响IgG1的分泌。

IgA是体内产生量最多的抗体（人体中> 5 g / d），在粘膜免疫中起着至关重要的作用。 IgA形成二聚体，其与J链共价结合，这对于IgA转运至肠道是必需的。 研究结果显示MZB1是分泌抗体的浆细胞分泌IgA而非IgG所必需的。MZB1介导Igα重链 - 轻链复合物的稳定化，更重要的是，促进J链与IgA的结合。缺乏MZB1的小鼠在响应急性炎症刺激而将大量IgA分泌到肠中并且发展成严重的结肠炎受损。本研究揭示了控制IgA数量，质量和功能的重要机制。

原文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/05/23/1904204116

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