撰文 | 小白薯责编 | 兮机械力感受是我们躯体感觉系统中非常复杂的一类感知。它使我们能够感受不同的触觉，包括刷BioArt、给BioArt点赞、握手、亲吻、爱抚、鼓掌、打字、拿起东西、被东西砸了等。这类感觉使我们能够熟练地掌握不同的工作技能、社交技能和娱乐技能。而感受这些技能的生物学基础是通过机械敏感非选择性阳离子通道感受刺激，将物理信号转换成化学信号，再将化学信号转换为生物学信号的过程。在人体中，PIEZO1和PIEZO2两个基因对机械敏感非选择性阳离子的电流产生非常重要。Piezo来源于希腊语，意为pressure的意思。两个基因均克隆于2010年，共同参与了众多的生命活动【1】。研究表明，Piezo1参与调控血管发育、干细胞分裂、肿瘤细胞发生等过程，主要分布在肺、膀胱、皮肤等器官中；Piezo2则主要负责感知触碰触觉、痛觉、呼吸、血压、心率等生理过程，在感觉背根神经节分布广泛。人类PIEZO2的功能获得性突变与远端关节病变（distal arthrogryposis 5）相关，这是一种以严重关节挛缩和限制性肺病为特征的遗传性疾病【2】。因此，针对PIEZO2开发相关药物，是用于治疗相关触觉疼痛镇痛药的一个重要药物靶标。PIEZO通道蛋白是一类复杂的膜蛋白。2015年，肖百龙、杨茂军、高宁课题组合作首次解析了PIEZO1的Cryo-EM结构【3】；2018年肖百龙与李雪明合作，又进一步将PIEZO1的分辨率和完整性提高【4】。至此，PIEZO1的分子机制得到比较完整的阐述。但是PIEZO2的分子机制还不清楚。2019年8月22日，肖百龙与李雪明课题组再次合作，在Nature杂志发表了题为“Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2”的研究长文。作者通过Cryo-EM技术，解析了PIEZO2的分子结构，为机械门控离子通道的结构和机制提供了新的见解。 哺乳动物PIEZO2蛋白是含有超过2,800个残基的大膜蛋白，与PIEZO1具有约42％的序列同源性（PIEZO1有约2550个氨基酸）【1】。通过Cryo-EM技术，作者解析了全长2,822残基的小鼠PIEZO2的同源三聚体结构，整体分辨率为3.6-3.8 Å（图1）。从结构上看，PIEZO2与PIEZO1的结构类似，但与其他离子通道的结构存在巨大差异。PIEZO2结构上形成三叶片螺旋桨状同源三聚体结构，其包含中心离子传导孔模块和三个大的外周叶片（图1）。PIEZO2结构上总共包含114个螺旋，其中每个原聚体（protomer）38个。每个原聚体将跨膜螺旋1-36（TM1-36）折叠成九个串联单元。每个原聚体的外周叶片中包含36个跨膜螺旋，并以4个跨膜螺旋为基础组成九个重复的跨膜螺旋单元（THU，清华大学的英文缩写）（图2）。图1. PIEZO2的整体结构 三个外周叶片共同弯曲成直径28 nm，深度10 nm的纳米圆顶，中心嵌入帽状结构（图1）。TM38和C-末端结构域被锚定结构域和TM37包围，并且通过跨膜和胞质收缩位点包围了中心孔（图2）。通过PIEZO2与PIEZO1之间的结构比较表明，跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门，其可以通过顶帽区域的向上和顺时针运动打开。不过，要想完整确定其中的分子机制需要进一步的研究和探索。该结果为后续的研究奠定了基础，为相关疾病的药物开发提供了重要参考。图2. 单体PIEZO2的结构模型 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1505-8
参考文献
1. Coste, B. et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 330, 55-60 (2010).2. Coste, B. et al. Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel PIEZO2 cause a subtype of Distal Arthrogryposis. Proceedings of the National Academy of Sciences 110, 4667-4672 (2013).3. Ge, J. et al. Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel. Nature 527, 64 (2015).4. Zhao, Q. et al. Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel. Nature 554, 487 (2018).