争议再起，奥氮平预防CINV 10 mg 还是 5 mg？
化疗是癌症治疗的主要手段,而恶心呕吐是化疗最常见的毒副作用。多年来，抗精神病药物奥氮平一直被推荐用于预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV），目前美国临床肿瘤学会（ASCO），美国国家综合癌症网络（NCCN）和癌症支持疗法多国学会（MASCC）的临床指南均建议剂量为10 mg，但是该剂量会导致嗜睡及镇静。近日发表在Lancet Oncology上的一项Ⅲ期随机对照研究显示，5 mg剂量奥氮平可有效控制CINV，并且无镇静作用。
研究背景
奥氮平是一种阻断多种神经递质的抗精神病药物，其作用机制所涉及的神经递质包括：多巴胺D1、D2、D3和D4受体，5-羟色胺HT2A、5-HT2C、5-HT6受体，儿茶酚胺受体，α1-肾上腺素能受体，毒覃碱受体的乙酰胆碱；中枢神经受体的组胺H1受体等。奥氮平对化疗相关恶心呕吐的的预防作用，可能与其对多巴胺D2、5-HT2C及5-HT3的阻断相关。
奥氮平10mg联合标准止吐方案（阿瑞匹坦、帕洛诺司琼及地塞米松）已被推荐用于预防高致吐风险化疗所致恶心呕吐，而指南同时也提出有镇静风险的患者可考虑使用奥氮平5mg。既往II期临床试验中奥氮平5mg显示出了同样的止吐效果且嗜睡的副作用更小。因此，日本学者进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（J-FORCE）以评估奥氮平5mg联合标准止吐方案预防顺铂化疗所致恶心呕吐的疗效。
研究方法
J-FORCE研究在日本26家医院进行，主要纳入标准为计划接受顺铂（≥50 mg / m 2）治疗的恶性肿瘤患者（不包括血液恶性肿瘤患者），年龄在20-75岁，并且ECOG为0–2。符合条件的患者按1：1随机分配，在1-4天每天每天口服奥氮平5 mg或安慰剂一次，联合阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松。主要终点为完全缓解的患者比例，定义为在延迟期（24-120h）不呕吐且不使用急救药物。
研究结果
2017年2月9日至2018年7月13日期间共有710名患者参与研究，其中奥氮平组356名患者，安慰剂组354名患者。顺铂治疗后进行随访观察120h。奥氮平组1名患者，安慰剂组,3名患者未接受治疗，因此被排除在所有分析之外。奥氮平组1名患者在第1天停药，并从疗效分析中排除。结果显示，在延迟期，奥氮平组354名患者中有280名（79%）实现完全缓解，而安慰剂组351名中有231名（66%）（p<0.0001）。奥氮平组1名患者存在3级便秘，1名发生与治疗相关的3级嗜睡。
研究结论
5 mg奥氮平联合阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松可作为接受顺铂化疗的患者新的标准止吐方案。
评论
MASCC止吐药研究组主席，香港理工大学护理学院的Alex Molassiotis教授在评论中表示，尽管在过去10年中止吐研究取得了重大进展，但与化疗相关的恶心和呕吐仍然是患者未满足的需求。将奥氮平加入标准三联止吐方案可显著改善CINV，但剂量为10 mg还是5 mg仍是一个有争议的问题。
尽管作者在3期研究中并没有直接比较两种剂量，但在先前的2期研究（n = 153）中比较了10 mg和5 mg的奥氮平，研究表明5 mg奥氮平可能更有效。对奥氮平参与的10项试验数据进行的荟萃分析也表明，5 mg剂量与10mg疗效相似。值得注意的是，在该试验中，奥氮平在晚餐后口服，这有助于减少（至少在数字上）副作用，改善睡眠和食欲。Molassiotis教授表示希望将奥氮平5 mg尽快纳入指南。
参考文献：
'Major Impact': Olanzapine for CINV at 5 mg, Not 10 mg - Medscape - Jan 02, 2020.