【病例】难解的头痛(上)ー云山雾罩
导语：有种童话故事叫一元论，我们试图用一件事去解释看到的一切，但最后发现这是一部鬼片。
来源：章悦的公众号
作者：章悦
横看成岭侧成峰，
远近高低各不同，
不识庐山真面目，
只缘身在此山中。
——苏轼《题西林壁》
当这个病例水落石出时，我不由想起这首诗，这首诗好像赵重波教授“临床和影像恩怨”讲座里有，看看多棒的意境：横看竖看，远看近看，上看下看，怎么样？水平菜，横竖是看不懂。
患者是一位16岁的男生，在今天4月初出现头晕头痛，到4月9日头痛明显加重，伴有剧烈的恶心呕吐，实在憋不住了去当地就诊做了个CT发现右额颞硬膜下积液，数天后做磁共振，结果报：右侧额顶部硬膜下血肿，蛛网膜下腔出血，副鼻窦炎。于是拟脑血管意外收入脑外科行DSA，但DSA未见血管异常，在住院期间患者感觉右耳听力下降、耳鸣及轻微的复视，到了4月底患者陆续出现：左侧面部麻木，左侧咬肌肌力减退→左侧闭目闭唇差，明确的复视→右侧肢体麻木，行走要人搀扶→饮水轻度呛咳，复查磁共振发现小脑和脑干病灶（图1），故于5月初来我院就诊，入院那天是星期五。患者是技校学生，学习挖掘机操作，平素体健，无不良嗜好。
图1. 治疗前后头颅磁共振的改变。
查体发现：
多组颅神经损害：
Ⅱ 视力粗测尚可，右眼鼻侧视野缺损
V 左侧面部浅感觉减退，张口左偏，左侧咬肌肌力差
Ⅵ 双眼外展受限，可见眼震
Ⅶ 左侧闭目闭唇差
Ⅷ 右耳听力下降
Ⅸ 左侧软腭上抬欠佳，左侧咽反射迟钝，有呛咳表现
右侧肌力5级-，右侧巴氏征+，右侧肢体深浅感觉均减退，双侧跟膝胫均差，右侧明显，无法行走，颈抗三指，克氏征+。
这个患者定位比较明确：多组颅神经；左侧桥脑；外加影像提示的右侧硬膜下。定性：亚急性病程，起初为硬膜下病变引起的头痛，紧接着颅神经受累，从中颅窝开始快速向四周铺开，最后影响脑干，于是撒网：
1．感染性炎症：细菌，结核，真菌，特殊感染；
2．非感染性炎症：结节病，ANCA相关血管炎，IgG4相关疾病，类风关性脑膜炎，肥厚性硬脑膜炎，其他风湿类疾病；
3. 肿瘤：淋巴瘤和白血病等。
入院那天已是周五，而患者症状较重，需要经验性治疗。从策略上讲，上述诊断可归纳为四类：1. 适用一般抗生素的感染；2. 用药特殊的感染，没证据不能轻易给药；3. 要上激素的病，必须排除感染；4.治不好的病，急也没用。我们做了腰穿，发现压力>350mmH2O，白细胞70*10^6/L（<8*10^6/L），多核48/70，单核22/70，葡萄糖2mmol/L(2.5-4.5mmol/L)，同步血糖7.1mmol/L，蛋白945mg/L（120-600mg/L），氯化物正常，我们和感染科商议，暂予头孢曲松抗感染治疗，同时用甘露醇降颅压。
周一，当我踏进病房，迎面便撞见独自在那里蹒跚行走的患者，他说情况好转，头不痛，面部肢体麻木也缓解了，当天复查头颅MRI也有好转！（图1）咦，这是什么妖孽？一种对头孢曲松有效的慢性脑膜脑炎？
细菌性脑膜炎的常见菌种有脑膜炎球菌、流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、李斯特菌等，在未确定病原菌前，第三代头孢的头孢曲松或头孢噻肟常作为首选用药，但以上菌种通常引起急性脑膜炎，而这个病例是慢性的，需要考虑一些对头孢敏感冷门菌种。（图2）
脑放线菌病
放线菌是自然界常见菌种，是人体定植菌。脑放线菌病的主要表现形式是脑脓肿，脓肿内含有特征性的硫磺色颗粒；少部分表现为脑膜炎或放线菌瘤。此病发展十分缓慢且隐匿，病程常以月计，适用的抗生素有β内酰胺类、四环素类、红霉素、美满霉素及头孢类等。Bellesi M, et alDiagnostic difficulties with central nervous system actinomycosis.Neurol Sci (2011)32:945–947
脑诺卡菌病
诺卡菌是革兰氏阳性的需氧菌，广泛分布于土壤，不属于人体正常菌群。中枢神经系统是诺卡菌好累及部位，多数表现为脑脓肿，少数为脑膜炎，病程偏亚急性或慢性。治疗首选磺胺类药物，可联合甲氧苄啶或氨苄青霉素，其他可用抗生素有丁胺卡那霉素、四环素、亚胺培南、头孢曲松和头孢噻肟等。（AnagnostouT，et al. Nocardiosis of the Central Nervous System.Experience From a General Hospital and Review of 84 Cases From the Literature. Medicine(Baltimore). 2014 Jan; 93(1): 19-32.）
布氏杆菌病
羊为主要传染源，首发表现通常为发热、关节痛及全身乏力，而后出现神经系统症状，有些病人可在感染后几个月甚至几年后出现。神经系统表现极其多样，有脑膜炎，脑膜脑炎，脑炎，脊髓炎，脑脓肿，硬膜外脓肿，炎性假瘤，脑血管病，脱髓鞘，尿崩，帕金森综合症，精神症状，颅神经麻痹，周围神经病等。能选用的抗生素有利福平，多西环素，甲氧苄啶磺胺甲异恶唑，头孢曲松和氨基糖苷类等。（廖雅丽, 等. 32例神经型布氏杆菌病（中枢型）临床特点及影像学研究. 《中华神经医学杂志》, 2016, 15(3) :284-288）
Whipple病
一种少见的慢性细菌感染，多系统受累，常累及胃肠道导致腹泻。Whipple病的致病菌可能属于放线菌属。神经系统表现有缓慢进行性痴呆、核上性眼肌麻痹、肌阵挛,常伴有头痛，MRI上病灶常位于中脑、海马、下丘脑和皮质脊髓束，可用的抗生素包括氯霉素，青霉素、红霉素、氨苄青霉素、四环素和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。
猫抓病
致病菌为巴通体，是一种棒状小杆菌，存在于猫的口咽部，跳蚤是猫群的传播媒介。人通过猫的抓伤、咬伤或人与猫密切接触而转移到人体，表现为局部红斑性丘疹，1～2周后淋巴结呈现肿大，脑病发生于淋巴结肿大后1～6周，常表现为脑炎或脑膜脑炎。该病多为自限性，一般2～4个月内自愈。可用的抗生素有阿奇霉素，环丙沙星，利福平，四环素，复方新诺明等。青霉素、头孢菌素类也有效。
螺旋体感染
致病性螺旋体有梅毒螺旋体，钩端螺旋体、回归热螺旋体和伯氏疏螺旋体，分布对应梅毒、钩体病、回归热和莱姆病。它们都能引起脑膜脑炎。治疗上头孢及β内酰胺类多数有效。
图2.A. 放线菌导致的脓肿；B.诺卡菌导致的脑干脓肿；C. Whipple菌喜好累及脑干、丘脑、锥体束，一般不强化；D. 布氏杆菌所致的脑膜炎和脑白质病变；E. 猫抓病导致的非特异性脑白质改变；F. Lyme病导致的非特异脑白质改变；G. 钩端螺旋体导致的脑改变和脑膜增厚。(Black DF, et al. MR imaging of central nervous system Whippledisease: a 15-year review. AJNR Am J Neuroradiol. 2010;31 (8): 1493-7; M. WalidAl-Sous, et al. Neurobrucellosis: Clinical and Neuroimaging Correlation, AmericanJournal of Neuroradiology March 2004, 25 (3) 395-401; Seah AB, etal. Magnetic Resonance ImagingAbnormalities in Cat-Scratch Disease Encephalopathy. Journal ofNeuro-Ophthalmology23(1):16-21, March 2003. )
这些感染不是机会性感染就是疫源特殊，而询问相关病史一无所获。正在纳闷时，报告陆续回来了，脑脊液各菌种涂片均阴性，血/CSF乳胶凝集试验阴性，血T-spot阳性，血G试验阴性，TPPA/RPR阴性，脑脊液脱落细胞：镜下见丰富淋巴细胞，单核细胞，较多中性粒细胞，感染方面除了脑脊液二代测序外，其他都已出炉，只有血T-SPOT阳性，但这只能证明曾得过结核，要证明是颅内结核还有很曲折的路要走。另一个异常指标是血嗜酸性粒细胞百分比升高：18%（2-4%）。
嗜酸性粒细胞增多+中枢神经系统受累有哪些可能？
广州管圆线虫病
也称嗜酸性粒细胞增多性脑膜脑炎，是广州管圆线虫感染所致，中间宿主为螺类（特别是福寿螺），淡水虾和蛙类，神经系统临床表现有头痛、发热、颈项强直，恶心呕吐、颜面肢体感觉异常及多颅神经损害等，外周血和脑脊液出现嗜酸粒细胞增多，因而得名。
Churg-Strauss 综合症（CSS）
CSS是一种ANCA相关性血管炎。主要表现有哮喘、血嗜酸性粒细胞增多（大于白细胞分类计数的10%）、周围神经病、副鼻窦炎及心脏累及。一半的病人血ANCA阳性。中枢神经系统受累较少见，表现有脑梗、脑出血、蛛网膜下腔出血、视力下降及多颅神经损害等（Raphaël André, et al. Central nervous system involvement in eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): Report of 26 patients andreview of the literature. Autoimmunity Reviews,2017,16(9): 963-969）
高嗜酸性粒细胞综合征
高嗜酸性粒细胞综合征比CSS嗜酸性粒细胞增多更明显（白细胞分类计数的30%~70%），无哮喘和过敏病史，但心脏、中枢神经系统、皮肤受累更常见，且容易出现血栓性疾病。神经系统表现主要是缺血性卒中和TIA，其他有脑病、视觉障碍及周围神经病。
嗜酸粒细胞性白血病
是少见的白血病类型，有一般白血病的表现，并容易累及心脏、肺及神经系统，应该不会自愈。
我们补查了血寄生虫抗体。其他报告还在陆续回来：脑脊液二代测序就查出表皮葡萄球菌，抗核抗体谱全套阴性；ANCA阴性；RF阴性；血管紧张素阴性；ACA阴性，但是IgG4阳性：5.34g/L（0.030-2.010g/L），高了一倍多！IgG4相关疾病有所耳闻，它是导致硬脑膜病变的一个重要的原因。
IgG4相关疾病
IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见累及部位胰腺、胆道、大唾液腺（颌下腺和腮腺）、泪腺、后腹膜腔和淋巴结，副鼻窦也可受累，神经系统表现为硬脑膜炎，有头痛，颅神经麻痹，视力减退，无力，肢体麻木，听力下降，癫痫发作，认知功能减退等。影像上可见硬脑膜线样或结节样异常强化，同时可存在脑实质受累，颅神经异常强化，颅骨增生和垂体异常等。实验室检查：血IgG4>135mg/dl。Perfect！临床表现+影像表现+实验室检查全都符合！不过，IgG4硬脑膜炎能表现为硬膜下血肿吗？类似的文献没有找到。
图3. A. IgG4相关性硬脑膜炎；B. 广州管圆线虫病，见左侧额叶线形病灶；C.CSS导致的病变多与脑血管有关，图中所示为脑出血; D.曼氏裂头蚴。
血寄生虫抗体回来了，曼氏裂头蚴抗体阳性，肺吸虫抗体弱阳性！曼氏裂头蚴见过几例，影像表现为颅内肉芽肿性病变，但没见过有硬膜下出血的。此时我手上握着一把横七竖八，乱七八糟的诊断，实在无力再写下去了。这究竟是什么鬼？
中场休息
提前剧透，答案就在这里面。
咬住嗜酸高：CSS，高嗜酸性粒细胞综合征，广州管圆线虫病；
盯死IgG4：IgG4相关疾病；
看抗体：还有曼氏裂头蚴，肺吸虫，结核不能除外；
不讲证据讲效果：特殊感染。
有以下几种可能，你们觉得哪种可能性最大呢？
Churg-Strauss 综合症、高嗜酸性粒细胞综合征、广州管圆线虫病、IgG4相关疾病、曼氏裂头蚴、肺吸虫、结核还是特殊感染？
请大家猜猜看，答案明日的「【病例】难解的头痛(下）ー拨云见日」我会揭晓。
有种童话故事叫一元论，我们试图用一件事去解释看到的一切，但最后发现这是一部鬼片：一些灵异现象如同幽灵般穿插进来，没有缘由，却留给我们无尽的联想。
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