作者 l 楼服小鲁班
编辑 l 细胞房间
近期有关阿斯利康与第一三共宣布的合作中,首付款就带到Billion Dollar的级别,使小编非常好奇DS-8201是什么样的ADC,究竟临床试验好到什么程度可以让阿斯利康下这么重的注。
左图为DS-8201,右图为T-MD1
迅速缕下ADC市场现状。截止目前,FDA批准上市的ADC一共有四款药,三款血液肿瘤ADC药物:最早是Pfizer的Mylotarg,以CD33为靶点治疗急性骨髓性白血病,2010年因安全性问题退市;接下来是Seattle Genetics的Adcetris,以CD30为靶点,适应症为霍奇金淋巴瘤;Pifzer的Besponsa以CD22为靶点治疗急性淋巴细胞白血病。唯一一款以实体瘤为适应症的是Kadcyla (TDM1) ,适应症为晚期已扩散乳腺癌,靶点HER2采用Roch的抗体,payloa、linker和偶联技术来自limmunoGen。其他以实体瘤为适应症的靶点都在临床研究阶段,如Mesothelin,PSMA,EGFR,Nectin-4,ENNP3,TROP2和p-cadherin;前两个也有相对应的TCR-T产品。
Her2无疑是竞争最激烈的靶点,Her2靶点已经上市的抗体为曲妥珠单抗和帕托珠单抗,抗体部分不是难点,关注点在payload的potency,半衰期,linker-payloadd的稳定性和细胞内剪切难度;此外还有受工艺影响的drug/antibody ratio。有个精简的框架后看下DS-8201的试验数据。
2016年的小鼠试验就已经显示出显著的优越性,且给药后14天的小鼠肿瘤切片结果清晰。在接着第一三共做了扎实的大I期临床试验,计量爬坡从0.8mg/kg开始,可见非常保守了,后两倍递增1.6mg/kg,3.2mg/kg,3.2mg/kg,6.4mg/kg组为6例患者达到pharmacologically active level后,再做了5.4mg/kg和8.0mg/kg分别测试6例患者,在后续dose expansion试验中选择5.4mg/kg和6.4mg/kg,分5组,共入组240人:(a) T-DM1-treated HER2 positive breast cancer(IHC3+,or ISH+)(b) Trastuzumab-treated HER2-positve gastric cancer(IHC3+)(c) HER2-low breast cancer(IHC2+/ISH-)(d) HER2-expressionor HER2-mutated solid tumor(IHC1+,IHC2+,IHC3+)(e) HER2-positive or HER2-low breast cancer(IHC1+,IHC2+,IHC3+)。临床试验已见野心,呈替代之势,T-MD1去年的销售额为9.79亿瑞士法郎(与美元汇率接近1),Trastuzumab去年销售额69.82亿瑞士法郎。想到阿斯利康在中国就有9000名销售,吃瓜心态更快速的开始搜索临床数据,以下。
在2018年ASCO上并没有对这5组数据进行分析,而是给了HER2阳性乳腺癌,HER2低表达乳腺癌,HER2阳性胃癌和其他实体瘤的数据。在乳腺癌HER2低表达组有50%的ORR。在乳腺癌HER2-positve组,DS-8201的ORR为54.6% v.s. T-DM1的43.6%,严重不良反应小个位数的提高,因为HER2阳性数据并没有给出T-DM1 treated HER2-positive患者的比例,小编非常期待后续的临床分析结果。
图为T-MD1
治疗期间发生的不良事件
左图为DS-8201,右图为T-MD1
参考文献
[1] Ogitani Y., Hagihara K., Oitate M. et al. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. 2016,107(7): 1039-1046.
[2] 2018, ASCO, report.
[3] T-MD1, FDA, report
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