2019年5月,全球首批新药主要集中在美国、欧盟、中国和俄罗斯,共计8个。
其中,美国食品药品监督管理局(FDA)批准1个新分子实体(NME),用于治疗乳腺癌的Alpelisib;新批准生物制品1个,治疗脊髓性肌萎缩的Onasemnogene abeparvovec。
欧洲药物管理局(EMA)批准新分子实体1个,治疗家族性乳糜微粒血症的Volanesorsen;批准生物制品1个,治疗β-地中海贫血的Autologous CD34+ cells encoding βA-T87Q-globin gene。
国家药品监督管理局(NMPA)批准新分子实体2个,分别为治疗2-型糖尿病的PEG-Loxenatide和治疗寻常型银屑病的Benvitimod;批准新单抗1个,治疗霍奇金淋巴瘤的Camrelizumab。
俄罗斯卫生部(RMH)首批新单抗1个,治疗银屑病的Netakimab。
Alpelisib由诺华公司研发,于2019年5月24日获FDA批准上市,用于治疗绝经后妇女和男性的HR阴性、HER2阴性、PIK3CA突变的乳腺癌,商品名为Piqray®。此外,Alpelisib还处于治疗头颈癌的临床三期研究,治疗晚期非小细胞肺癌的临床二期研究,治疗多发性骨髓瘤、结直肠癌、食道癌的临床一/二期研究,治疗直肠癌的临床一期研究以及治疗脑膜瘤的临床前研究阶段[1]。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病,全球每年约150万位女性被诊断出乳腺癌。2015年,全世界约57万女性死于乳腺癌,占女性癌症死亡的15% [2]。PI3K激酶突变会促进肿瘤的发展及转移,PI3K-AKT-mTOR信号级联反应是血管生成的关键调节因子,可以上调肿瘤细胞的代谢活动。
Alpelisib是一种磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂,主要靶向PI3Kα。通过抑制PI3Kα对下游靶点的磷酸化活性,抑制肿瘤生长[3]。
Alpelisib的获批是基于一项临床三期试验(NCT02437318,SOLAR-1),共入组572位HR阴性、HER2阴性病人。Alpelisib联合fulvestrant与单独使用fulvestrant相比,无进展生存期PFS中位数分别为11.0(7.5,14.5)、5.7(3.7,7.4);总缓解率ORR分别为35.7%和16.2 %[3]。
Onasemnogene abeparvovec由AveXis公司(已被诺华收购)研发,于2019年5月24日获FDA批准上市,用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA),商品名为Zolgensma® [4]。
SMA是一种罕见的遗传病,表现为进行性肌无力、瘫痪。若不接受治疗,大多数重症SMA儿童患者到2岁时便只能永久依赖机械通气存活或者最终死亡[5]。在美国,每年约有450~500名SMA婴儿出生,需要及早地进行诊断和干预,阻止运动神经元的不可逆丢失[6]。
Zolgensma®含有编码人运动神经元生存蛋白(SMN)基因的腺相关病毒9型(AAV9),以巨细胞病毒增强子和鸡-β-actin混合启动子作为调控元件。Zolgensma®是通过转染细胞表达正常SMN蛋白治疗SMA[7,8]。
支持Zolgensma®获批的临床试验显示(N=15),用药24个月后,低剂量组(N=3)有1人实现永久通气,高剂量组(N=12)虽然未实现永久通气,但全部生存下来。低剂量组病人在无支持的情况下,均不能坐下、站立及行走;而高剂量组在无支持情况下,9人可以保持坐姿30s以上(75.0%),2人无需协助进行站立、行走(16.7%)[8]。
Volanesorsen由Akcea Therapeutics(Ionis子公司)研发,于2019年5月3日获EMA批准上市,用于家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成年患者控制饮食之外的辅助疗法,商品名为Waylivra® [9]。
FCS是一种极为罕见的衰竭性疾病。该病是由脂蛋白脂肪酶(LPL)功能受损,导致急性胰腺炎,长期器官损伤的慢性并发症。据估计,全世界约有3000~5000名FCS患者,其中欧洲约有1000余位[10]。
Volanesorsen是一种反义寡核苷酸,通过结合apoC-III的mRNA,诱导其降解,抑制apoC-III的合成[11]。
针对FCS病人的APPROACH试验显示,试验组与安慰剂组相比,甘油三酯的LS Mean改变率分别为-77%和18%,可有效地降低血脂水平。公开标签的APPROACH Open lable扩展试验尚在进行中[11]。
Bluebird Bio研发的Autologous CD34+ cells encoding β A-T87Q-globingene已经于2019年5月29日获得EMA批准上市,用于治疗β-地中海贫血,商品名为Zynteglo® [12]。
正常人血红蛋白是由2条α珠蛋白和2条β珠蛋白组成。β-地贫是由于编码β珠蛋白的基因发生缺陷或突变,β珠蛋白合成量降低,而α珠蛋白过剩并以包涵体的形式诱导红细胞凋亡。该病的世界范围内发病率为1/100000,欧盟区为1/10000,而塞浦路斯(发病率14%)、撒丁岛(10.3%)、东南亚等国家和地区最为严重[13]。目前,长期输血联合铁螯合剂,造血干细胞移植是主要的治疗方案,但分别存在铁沉积和HLA配型困难等缺点。
Zynteglo®是一种基因修饰的自体CD34+富集细胞,含有慢病毒BB305 LVV转染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干细胞(HSC)。基因修饰的CD34+HSC注入体内并迁移到骨髓后,可以分化出表达βA-T87Q-珠蛋白的正常红细胞[14]。
Zynteglo®的获批是基于四项临床试验,纳入32位非β0/β0型输血依赖性β地贫患者(TDT患者)。两项临床I/II期试验(HGB-204和HGB-205)显示,11位病人实现了非输血依赖(TI),且在TI期间的血红蛋白水平中位数为10.51g/dL(9.3,13.2)。对于未达到临床指标TI的3位病人,输血量和输血频率的依赖有不同程度地改善。正在进行中的两项临床三期试验(HGB-207,HGB-212),共有18位非β0/β0型TDT患者接受了Zynteglo®治疗。其中5位进入疗效评估阶段,4位病人达到TI。对于未达到TI的1位病人,输血量和输血频率分别下降75.8%和74.9%[14]。
Camrelizumab(卡瑞利珠单抗)由江苏恒瑞研发,于2019年5月获NMPA批准上市,用于治疗既往接受过至少二线系统性治疗的复发/难治性的经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),商品名为艾立妥®。此外,复发或转移性鼻咽癌、晚期食管癌、晚期肝细胞癌、复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、非小细胞肺癌、晚期泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤、软组织肉瘤、胃食管交界癌、转移性结直肠癌、小细胞肺癌等实体瘤的研究也在进行中[15]。
霍奇金淋巴瘤HL是淋巴系统中一种独特的恶性疾病,男性多于女性,男女之比为1.3∶1~1.4∶1。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布,分别在15~39岁和50岁以后;而包括中国在内的东亚地区,发病年龄则多在30~40岁之间,呈单峰分布。经典霍奇金淋巴瘤约占HL的90%[16]。
Camrelizumab是一种靶向于程序性细胞死亡因子1(PD-1)的人源化单克隆抗体,通过结合PD-1,阻断PD-1配体对T细胞的抑制作用,促进T细胞的肿瘤杀伤效果。
在一项开放、单臂、随机、多中心临床II期试验(CTR20170500、NCT03155425、SHR-1210-II-204)研究中,入组75例18岁以上的自体造血干细胞移植后或≥2线全身化疗、不适合进行造血干细胞移植的复发或难治疗性cHL患者。卡瑞利珠单抗对复发或难治性cHL显示出很好的疗效,IRC评价的ORR达到了84.8%,CR率达30.3%,患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。研究者评价的ORR和CR率分别为80.3%和36.4%。卡瑞利珠单抗单药治疗复发或难治性cHL患者安全性良好,不良反应可耐受[17]。
江苏豪森开发的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)已经于2019年5月获NMPA批准,用于治疗2-型糖尿病,商品名为孚来美® [18]。
我国是糖尿病大国,以2型糖尿病为主,1型糖尿病及其他类型糖尿病少见。2013年全国调查中2型糖尿病患病率为10.4%,男性高于女性(男性11.1%,女性9.6%)。胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)是开发糖尿病药物的主要靶点之一[19]。
PEG-Loxenatide是一种长效GLP-1受体激动剂,在Exenatide的结构基础上进行氨基酸改造及聚乙二醇(PEG)化修饰制备而成。
已公布的临床二期试验显示,100ug用药组、200ug用药组与安慰剂组相比,糖化血红蛋白HbA1c(%)较基线的变化分别为-1.01、-1.34和+0.12;达到HbA1c <7%的受试者比例分别为50.0、60.5和11.1(%)。常见的不良反应为轻微至中度的剂量依赖性胃肠反应[20]。
本维莫德(benvitimod)已经于2019年5月获NMPA批准,用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病,商品名为欣比克® [21, 22]。
银屑病俗称“牛皮癣”,主要表现为皮肤红斑,覆盖白色鳞屑,具有易复发、病程长等特点。全球约有1%~3%的人口受累于银屑病。其中,寻常型银屑病约占96%。银屑病的具体病因尚不清楚,通常认为与遗传、感染、代谢障碍、免疫及内分泌障碍等有关[23]。
本维莫德是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂,可通过抑制T细胞酪氨酸蛋白激酶,干扰或阻断细胞因子和炎症介质的释放、T细胞迁移以及皮肤细胞的活化等发挥治疗作用。
临床III期研究(CTR20130379)显示,本维莫德组共有51.2%的患者达到银屑病面积和严重性指数改善超过75%(PASI75),而卡泊三醇组和安慰剂组分别为37.9%和14.5%(p﹤0.001)。并且有32.6%的患者在3个月后达到了PASI90,而卡泊三醇组和安慰剂组分别为20.1%(p﹤0.001)和3.5%(p﹤0.001)。本维莫德组和卡泊三醇组的研究者整体评价PGA达到0或1(清除或几乎清除)的比例分别为66.3%和63.9%,几乎是安慰剂组(33.5%,p﹤0.010)的两倍。本维莫德停药随访显示,有29名患者(49.2%)没有复发,30名患者(50.8%)出现复发,中位复发时间为36周[24]。
Biocad公司研发的Netakimab已经于2019年5月获RMH批准,用于治疗中至重度斑块银屑病,商品名为Efleira® [25]。Netakimab是首个俄罗斯上市的原研单抗药物,研发历程备受RMH关注。
Netakimab是一种靶向IL17的嵌合型IgG1单抗,重链可变区VH被具有较长CDR区的羊驼(Lama glama)VHH替换[26]。IL17是一种炎症细胞因子,在机体抵抗细菌和真菌感染过程中起重要作用[27]。然而,IL17过表达会引起炎症损伤,导致银屑病、银屑病性关节炎、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病[28]。
在俄罗斯及白俄罗斯开展的多中心临床三期试验(BCD-085-7/PLANETA),纳入中重度银屑病病人213位,治疗周期及随访共3年。治疗结束后的第12周随访发现,83.3%的病人达到银屑病面积与严重性指数(PASI评分)改善75%,有1/3的病人彻底实现皮肤康复。Biocad公司认为,随着Netakimab上市,重度银屑病的治疗费用会下降25~30% [29]。
参考资料
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