ASH | BTK抑制剂百花齐放：礼来、百济神州公布最新结果，默沙东27亿美元囊获新一代在研疗法

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▎药明康德/报道

今日，默沙东（MSD）公司宣布，该公司将以27亿美元的数额收购ArQule公司，及其主打创新口服布鲁顿激酶（BTK）抑制剂ARQ 531。在今年的ASH年会上，BTK抑制剂的研发进展也是业界关心的焦点之一，百济神州、礼来（Lilly）、阿斯利康（AstraZeneca）、和杨森（Janssen）/艾伯维（AbbVie）都公布了各自BTK抑制剂的最新临床结果。BTK抑制剂为何吸引多家大型药企布局研发？这一领域的下一步研发又指向何方？今天药明康德内容团队将结合各家公司在ASH年会上的最新临床结果，与读者分享BTK抑制剂开发的最新动态。

BTK——B细胞恶性肿瘤的重要靶点

BTK抑制剂的靶点BTK在B细胞受体（BCR）信号传导中起到关键作用。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而导致B细胞存活，增殖，分化和产生抗体等过程。一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化。BTK突变也会造成BCR信号传导反应异常。

▲BTK在B细胞信号传导中的多种作用（图片来源：参考资料[7]）

由于BTK活性主要影响B细胞，它也成为了治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。2013年，首款BTK抑制剂获批治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。它在多种B细胞恶性肿瘤中表现出惊人的疗效，适应症迅速扩展到慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia），边缘区淋巴瘤（MZL），以及慢性移植物抗宿主病。这款名为亿珂（Imbruvica，通用名ibrutinib）的“first-in-class”共价BTK抑制剂，是治疗B细胞恶性肿瘤的重磅靶向疗法和多种组合疗法的基石。在今年的ASH年会上，杨森/艾伯维公布了它在治疗CLL患者时的长期疗效结果。

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在名为E1912的3期临床试验中，354名70岁以下的初治CLL患者随机接受Imbruvica与抗CD20抗体rituximab构成的非化疗组合疗法，或者化疗与rituximab构成的组合疗法。在中位随访时间为48个月时，Imbruvica/rituximab组合与对照组相比，将患者的疾病进展和死亡风险降低61%（HR=0.39，95% CI，0.26-0.57，p<0.0001）。同时非化疗组合与对照组相比，也显著提高患者的总生存期（HR=0.34，95% CI，0.15-0.79，p=0.009）。

如果说这款BTK抑制剂有什么不足的话，那就是它具有较强的毒副作用，在这项临床试验中，3级（grade 3）以上的治疗相关不良事件（AEs）出现在70%的患者中，虽然与化疗组合对照组相比仍然有所改善，但是对于长期服用药物的患者来说，毒副作用对他们生活的影响可能导致他们无法继续接受治疗。这也是促使阿斯利康、百济神州等医药公司开发新一代BTK抑制剂的原因之一。

新一代共价BTK抑制剂——提高BTK特异性

共价BTK抑制剂通过与BTK上的半胱氨酸（C481）结合，不可逆地抑制BTK活性。然而，如果它与其它酪氨酸激酶结合，也可能不可逆地抑制其它激酶活性。这是Imbruvica毒副作用较大的一个重要原因。因此，阿斯利康和百济神州都开发了更具特异性的新一代共价BTK抑制剂，旨在降低BTK抑制剂的毒副作用。在ASH年会上，这两家公司也公布了新一代BTK抑制剂的最新临床结果。

Calquence/obinutuzumab组合显著提高初治CLL患者无进展生存期

阿斯利康公司的Calquence上月同时在美国、澳大利亚和加拿大获批治疗CLL或小细胞淋巴瘤（SLL）患者。这款共价BTK抑制剂与Imbruvica相比，对BTK的特异性更高。在ASH年会上，阿斯利康公布了它与抗CD20抗体obinutuzumab联用，治疗初治CLL患者的临床结果。

在名为ELEVATE的3期临床试验中，当中位随访时间为28.3个月时，Calquence/obinutuzumab组合或Calquence单药疗法，与化疗/obinutuzumab对照组相比，将疾病进展或死亡风险分别降低90%和80%。

▲ELEVATE临床试验关键疗效数据（图片来源：参考资料[6]）

在不良事件方面，11.2%接受Calquence组合治疗的患者由于治疗相关副作用终止治疗。

百济神州公布泽布替尼1/2期临床试验最新结果

百济神州的Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）今年11月成为首款FDA批准的中国本土原研抗癌药。虽然获批的适应症为套细胞淋巴瘤，但是百济神州已经在进行多项临床试验，使用Brukinsa治疗CLL/SLL患者。

Brukinsa是新一代口服共价BTK抑制剂，百济神州对它的BTK特异性和吸收性都进行了优化。在ASH年会上，百济神州公布了Brukinsa在治疗复发/难治性或未接受过治疗的CLL/SLL患者时的最新1/2期临床试验结果。试验结果表明，在中位随访时间为29.5个月时，Brukinsa达到95.9%（118/123）的总缓解率。其中完全缓解率为16.3%（20/123），部分缓解率为73.2%（90/123），带有淋巴细胞增多（lymphocytosis）的部分缓解率为6.5%（8/123）。

在安全性和耐受性方面，61.8%的患者出现过至少一次3级以上AE，只有5名患者因为AE停止治疗。

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共价BTK抑制剂面对的另一个挑战是它需要与BTK中的半胱氨酸（C481）结合，从而达到不可逆抑制BTK活性的效果。如果BTK蛋白的C481出现突变，那么共价BTK抑制剂的疗效将大打折扣。C481突变是B细胞恶性肿瘤产生获得性耐药性的重要原因之一。针对这一挑战，多家公司开始开发克服C481突变的BTK抑制剂。在ASH年会上，礼来公司和ArQule公司公布了各自的在研BTK抑制剂的初步临床结果。

可逆性BTK抑制剂——克服获得性耐药

礼来（Lilly）公司在ASH大会上公布了其BTK抑制剂LOXO-305，在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等B细胞恶性肿瘤患者的1/2期临床试验中期结果。数据表明，LOXO-305在多种用药剂量中都让患者获得客观缓解。这些患者已经接受过多种多样的前期治疗，并且表现出不同的获得性耐药机制。

LOXO-305是礼来公司收购明星精准疗法公司Loxo Oncology获得的一款高度特异性，非共价BTK抑制剂。LOXO-305可以与BTK可逆性结合，在出现C481获得性耐药突变的情况下仍然维持抗癌活性，并且避免脱靶效应。

▲LOXO-305简介（图片来源：礼来公司官网）

在名为BRUIN的1/2期临床试验中，总计28名患者被分为5组，接受剂量递增的LOXO-305治疗。他们包括16名CLL患者，8名MCL患者和其它B细胞恶性肿瘤患者。CLL患者平均接受过4种全身性疗法，75%的患者接受过至少一种BTK抑制剂的治疗。MCL患者至少接受过3种前期治疗，88%的患者至少接受过一种BTK抑制剂的治疗。

试验结果表明，在13名能够被评估的CLL患者中，10名患者产生响应（8名部分缓解，2名部分缓解并出现淋巴细胞增多状况），达到77%的总缓解率。产生缓解的患者包括对前期BTK疗法产生耐药性、不耐受，或者对前期BCL2疗法产生耐药性的患者。

▲LOXO-305在治疗B细胞恶性肿瘤时的疗效结果（图片来源：礼来公司官网）

在6名能够被评估的MCL患者中，1名患者达到完全缓解，2名达到部分缓解，总缓解率达到50%。其中两名获得缓解的患者此前在其它BTK抑制剂治疗后疾病进展。

“LOXO-305超出我们的预期，“礼来旗下Loxo Oncology公司首席运营官Jacob Van Naarden先生说：”LOXO-305宽广的治疗指数（wide therapeutics index）让我们能够实现宏大的开发项目，包括利用这一药物的高度选择性特征构建组合疗法。“

ArQule公司开发的ARQ 531是一款口服，强力可逆性BTK抑制剂，能够抑制野生型和携带C481S突变的BTK活性。在1期临床试验中，总计47名复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者接受了不同剂量的ARQ 531的治疗。剂量递增试验表明65 mg每日一次（65 mg QD）将作为2期临床试验的推荐剂量。在剂量为>65 mg QD时，9名可以被评估的CLL患者中8名达到部分缓解，这8名获得缓解的患者中7名携带BTK-C481S突变。而且100%（5/5）能够接受第三次扫描检查的CLL患者获得持久的部分缓解，他们仍然在接受治疗。

▲ARQ 531在CLL患者中的疗效（图片来源：参考资料[9]）

除了在R/R CLL患者中表现出优异的疗效以外，ARQ 531在治疗Richter综合征，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时也表现出可喜的抗癌效果。这款创新BTK抑制剂也吸引了默沙东公司的关注。默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士，在收购ArQule公司的新闻稿中表示，默沙东对ArQule公司的收购将扩展默沙东的研发管线。其中，ARQ 531是一款引人注目的B细胞恶性肿瘤在研疗法。

结语

BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。Imbruvica、Calquence和Brukinsa的批准历程也勾画出清晰的适应症开发路线（从MCL，到CLL/SLL，以及其它B细胞恶性肿瘤）。从新一代BTK抑制剂的研发进展可以看出，新一代BTK抑制剂不但需要表现出良好的疗效，而且需要具备更好的安全性和耐受性，降低患者因为毒副作用无法接受治疗的情况。除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂，可能成为在控制毒副作用的同时，克服获得性耐药（包括C481突变）的有力策略。

B细胞恶性肿瘤患者将是BTK抑制剂开发迭代的最终获益者，他们将拥有更多的治疗选择。

参考资料：
[1] ArQule Announces Final Phase 1 Clinical Data for Its Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, at the American Society of Hematology 2019 Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005198/en
[2] Merck to Acquire ArQule, Advancing Leadership in Oncology. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005234/en
[3] Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-presents-interim-clinical-data-loxo-305-dose-escalation
[4] BeiGene Announces Clinical Data on BRUKINSA™ (Zanubrutinib) at the 61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/12/08/1957589/0/en/BeiGene-Announces-Clinical-Data-on-BRUKINSA-Zanubrutinib-at-the-61st-American-Society-of-Hematology-ASH-Annual-Meeting.html
[5] IMBRUVICA® (ibrutinib) Combination Therapy Data From Two Studies and Long-Term Integrated Analysis Presented at ASH 2019 Show Efficacy and Safety in First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved December 9, 2019, from https://www.janssen.com/imbruvica-ibrutinib-combination-therapy-data-two-studies-and-long-term-integrated-analysis
[6] CALQUENCE Significantly Prolonged the Time Patients Lived Without Disease Progression or Death in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191207005030/en
[7] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046
[8] Results from the First-in-Human, Proof-of-Concept Phase 1 BRUIN Trial in Pretreated B-Cell Malignancies for LOXO-305, a Next-Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor. Retrieved December 9, 2019, from https://www.loxooncology.com/docs/presentations/LOXO-305-ASH2019-Phase1-8DEC2019-Final-V3.pdf
[9] Final Results of Phase 1, Dose Escalation Study Evaluating ARQ 531 in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoid Malignancies. Retrieved December 9, 2019, from https://www.arqule.com/wp-content/uploads/ARQ531_ASH2019_vfinal-1.pdf

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