免疫原性“王冠上的明珠”

蛋白药物治疗都存在产生中和抗体，影响药物代谢与药效的可能，如辉瑞PCSK9抗体bococizumab即因为免疫原性过强，在经过庞大的三期临床后选择了终止研发。抗体药物也经历了鼠源、嵌合，到如今以人源化和全人源抗体为主流的过程。替代疗法的蛋白药物如胰岛素、干扰素、GLP-1等，通常为内源蛋白，免疫原性相对较弱。但出于改善PK等目的、进行了氨基酸突变的类似物，仍存在免疫原性问题。

抗体药物：人源化和全人源时代仍存在免疫原性问题

Bococizumab为辉瑞开发了PCSK9抗体，进行了万人规模的三期临床，疗效数据也不错。作为人源化抗体，Bococizumab仍存在较强的免疫原性，且ADA直接降低了药物浓度进而影响药效。

罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab，通过N297的突变去除糖基化，从而去除ADCC效应等。Atezolizumab的用药剂量高达1200mg，免疫原性ADA发生率高达40%。当然，Atezolizumab强免疫原性是否与Fc改造直接相关还不清楚。

总体上看，已上市抗体药物在进入人源化和全人源时代以后，免疫原性的去除较为明显，ADA发生率已经不高。但仍有个别抗体药物ADA发生率较高，中和抗体在很多时候会影响药物浓度进而减弱药效。

当前，基于T细胞表位预测，基于MHC结合与PBMC的T细胞表位检测，为免疫原性改造的主流方法。如礼来度拉鲁肽R30G突变的目的即在于去除免疫原性。该突变的依据在于礼来是用Epivax的T细胞表位预测软件发现YLVKGRGGG为与DRB1*0801相互作用的强T细胞表位，R30G突变即可去除该表位。

HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGG
GSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV
TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY
KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH
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乐复能：免疫原性王冠上的明珠

杰华生物开发的干扰素α-2b类似物重组细胞因子基因衍生蛋白（玄之又玄的通用名，差一点就溢出了我的生物词汇库），于2018年获批用于治疗慢性乙型肝炎。

乐复能为干扰素α-2b衍生物，但有多达31个氨基酸的突变，与天然干扰素α-2b的同源性仅81%。

尽管疗效充满争议，乐复能在免疫原性方面则毫无悬念的摘取了免疫原性“王冠上的明珠”，ADA发生率高达99%（幸存的1%可能是免疫力太弱了）。