5-HT与抑郁相关性遭强烈质疑

人们一直认为，5-羟色胺（5-HT）缺乏或功能紊乱在抑郁中扮演着核心角色。然而，一项新近发表于《美国化学会化学神经科学》（ACS Chem. Neurosci.August 4, 2014）的研究对此观点提出了强力挑战。研究者报告称，缺乏合成5-HT能力的基因敲除小鼠并未表现出抑郁样症状。

该研究由来自John D. Dingell VA医学中心及韦恩州立大学医学院的Donald Kuhn及其同事所开展。他们提到，上世纪八十年代后期，抗抑郁药氟西汀问世，该药主要通过提高突触间隙的5-HT水平发挥作用。人们随即认为，升高这种神经递质的水平或许是治疗抑郁的关键。基于这一观点，很多类似药物纷纷出现，民间甚至将5-HT视为“快乐递质”。然而，SSRIs对5-HT再摄取的抑制起效以分钟计，而抗抑郁起效则出现在服药数周甚至数月后，同时考虑到抗抑郁药相比于安慰剂并不算特别理想的总体疗效，5-HT在抑郁发病过程中的作用令人生疑。

在这种情况下，Kuhn及其团队开展了本项研究，旨在探讨5-HT在抑郁中所起的作用。色氨酸羟化酶-2（TPH2）是中枢神经系统合成5-HT的初始及限速酶，该酶催化活性的缺失将导致5-HT合成及释放的减少，而缺乏该酶的小鼠脑内理论上则无该递质存在。按照一般的观点，这些小鼠将表现出显著的抑郁症状。研究者使用了敲除TPH2基因（TPH2–/–）的小鼠作为研究对象，使用了包括糖水偏好实验、悬尾实验及强迫游泳实验在内的一组测试手段对这些小鼠的行为进行了评估，并将其与野生型小鼠进行了比较。

结果显示：

1、研究中，基因敲除小鼠表现得更加冲动及颇具侵略性，但惟独没有显示出抑郁样症状；

2、若将基因敲除小鼠置于应激状态中，这些小鼠的表现与野生型小鼠几乎没有区别；

3、从整体而言，基因敲除小鼠对SSRIs并无反应，但其中有一个亚组对抗抑郁药的反应与正常小鼠类似，表现为悬尾实验中不动时间的显著减少。

上述研究进一步显示，5-HT或许并未在抑郁进程中扮演重要角色，其中势必有其他因素的参与。本项研究可能为日后新型抗抑郁药的研发带来剧变，而TPH2基因敲除小鼠或许也可为针对5-HT通路以外靶点的抗抑郁药的研发提供有价值的动物模型。

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