今日《自然》：自然界用了几十亿年的遗传密码，剑桥科学家做了重新编写

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▎学术经纬/报道

我们知道，自然界的生物采用一套通用密码来储存遗传信息。美妙的DNA长链中，每三个化学碱基（核苷酸）组成一个“密码”，编写一个特定的氨基酸或一个终结蛋白质合成的信号。

代表四种化学碱基的四个字母——A、T、C、G——排列组合出64种密码子，为20种必需氨基酸编码。一种氨基酸对应于不止一个密码子，在合成生物学家眼中，这种冗余可以得到优化。

顶尖学术期刊《自然》今日上线的一篇论文中，英国剑桥MRC分子生物学实验室的Jason Chin教授与其同事就在大肠杆菌中实现了目标。他们重新编码了一个大肠杆菌菌株的全部基因组，只用59个密码子就合成出所有的必需氨基酸，代表终止信号的密码子也从3个压缩为2个。而“节省”下来的密码子，可以为将来在活细胞内生成非天然的“定制蛋白质”提供合成空间。

打个粗略的比方，这项工作就好像在生物体的基因组中做了全文查找替换，把特定的几个词全部替换为它们的同义词。在64个三联密码子中，TAA、TAG和TGA都代表终止信号，研究人员找出基因组开放阅读框中的TAG密码子，全部替换为同样表达终止的TAA。而在编码必需氨基酸的61个密码子中，有6个密码子用来编码丝氨酸，研究人员把其中的两个（TCC和TCA）替换为它们的同义密码子（AGC和AGT）。

▲按照设计，原大肠杆菌中的三个密码子被替换为它们的同义密码子（图片来源：《自然》）

然而，说来简单，实际上在研究人员实现替换的大肠杆菌细胞内，DNA信息“文本”很大，共由400万对碱基写成，经过重新编码设计，被“同义词”替换的密码子共有18218个。

为了在基因组中实现高效替换，Chin教授与其同事采用了一种巧妙的拆解和替代的方法。他们把大肠杆菌4Mb的基因组先隔断为8大段，再每段隔为4~5个中片段，进而分解为长度10kb左右的小片段。

▲整个基因组被分为37个片段，逐段被人工合成的DNA片段替换（图片来源：《自然》）

接下来，该研究团队充分运用了他们此前开发的一种方法，以人工合成的DNA序列来取代大肠杆菌基因组中的小片段。这种名为REXER的方法，结合了CRISPR/Cas9基因编辑手段，降低了编辑DNA的成本，同时提高了精度。

在REXER的基础上，研究团队设计了一种名为GENESIS的基因组合成路线，通过不断迭代，逐步替换基因组中其他片段，最终将8个重编码的大片段装配成完整的基因组，创建出纯粹为人造基因组的大肠杆菌，这也是迄今为止科学家得到的基因组替换规模最大的生物体。

测序结果显示，新合成的大肠杆菌“Syn61”中，三个目标密码子全部被同义密码子取代。同时，这些缺少了特定密码子的大肠杆菌仍能维持生命，可以在培养普通大肠杆菌的培养基中生长，说明重新编写成功了！

▲本研究的通讯作者Jason Chin教授在操控遗传密码方面做了很多工作（图片来源： MRC分子生物学实验室）

移除密码子还只是改写生命蓝图的开始。在Jason Chin教授看来，释放出的多余密码子在未来可以被用于许多其他途径，例如，让相应密码子的转运RNA改去接附其他的非天然氨基酸，从而在细胞或生物体内合成新的多肽或蛋白质，也将为工业应用中构建更广泛的蛋白质打开大门。

参考资料：

[1] Julius Fredens et al., (2019) Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1192-5

[2] Kaihang Wang et al., (2016) Defining synonymous codon compression schemes by genome recoding. Nature. DOI: 10.1038/nature20124

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