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四川大学钮大文团队Chem:糖类化合物的位点可控修饰

含糖化合物不仅广泛存在于自然界中,同时也是很多药物活性成分的重要组分。含糖的生物分子(如糖蛋白和糖脂)在分子识别、免疫、细胞凋亡以及肿瘤转移等生理学和病理学过程方面也起着重要的作用。选择性地修饰糖上特定位置的羟基,对探究糖类化合物的具体功能有着重要意义。然而由于糖类化合物含有多个羟基,并且各羟基性质相似,想要在众多羟基中进行选择性反应一直是一个难题。


该领域目前已取得了一些研究进展,例如Kawabata课题组和Miller课题组开发了基于多肽的催化剂,Taylor课题组使用了亚硼酸催化剂,Schmidt课题组利用的“氰化物效应”,Tan课题组设计的一系列基于咪唑的催化剂,Weiping Tang课题组设计的基于Birman催化剂的体系等。但是在糖类化合物的修饰上还是存在着极大的挑战,糖类化合物的修饰至今主要还是集中在羟基上引入乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基等。


端炔官能团在化学与生物学领域均具有重要的应用价值。近日,四川大学生物治疗国家重点实验室钮大文研究员(点击查看介绍)团队通过铜催化剂与亚硼酸的协同催化作用,实现了多种糖的高区域选择性炔丙基化。同样重要的是,该反应能够通过使用不同配体,实现对糖类化合物不同位点的羟基进行可调控地选择性修饰。反应中亚硼酸用于活化糖底物,Cu催化剂活化炔丙基化试剂,通过Cu金属中心结合不同的配体实现了反应的区域选择性调控,由此分别得到不同位置O-炔丙基化的产物。

图1. 实验设计。图片来源:Chem


以往发展的方法主要依赖于单一催化剂的作用实现糖类化合物的选择性官能化。而随着合成方法学的发展,协同催化体系逐渐得到研究者的关注。这种催化体系使用两种或多种不同的催化剂分别与反应物作用,常常可以实现单一催化剂难以实现的反应效果。于是作者设想是否可以利用以上策略实现单糖化合物的区域选择性官能化过程。他们利用非手性的亚硼酸选择性地与单糖的两个邻位羟基结合形成亲核活化中间体,Cu催化剂与端炔底物作用原位形成亲电中间体,通过使用不同配体L4ent-L4实现了单糖的区域可调控性O-炔丙基化(O-propargylation)。该反应普适性很好,可以应用于各种糖类化合物的选择性O-炔丙基化当中(图2)。各种多羟基的糖类都可以使用该方法进行区域可控地修饰。使用L4反应主要发生在蓝色羟基上;使用ent-L4反应主要发生在橙色羟基上(图2)。

图2. 配体L4ent-L4以及底物范围。图片来源:Chem


如下图所示,使用该方法得到的含有端炔的糖类化合物本身可以快速实现各种衍生化,另外也可与当下广泛应用于各大领域的“点击化学”相结合,合成更多目标分子(图3)。

图3. 产物衍生化。图片来源:Chem


该课题组还成功地将这个反应用于生物活性天然产物的衍生化当中。例如,该方法可以选择性地在中药升麻(Cimicifuga foetida)的活性成分Cimaracemoside C(38)上引入端炔,并随后利用点击化学将生物素侧链引入(39)。同时,该方法还可以选择性地修饰另一种中药活性成分:含有三糖侧链的Digitoxin(40)。在一种配体(L4)作用下,可得到Ca–OH官能团化的产物(41a);在另一种配体(ent-L4)作用下,则可得到Cb–OH官能团化的产物(41b)。这些修饰后的中药活性成分可能在生物靶点的探寻中发挥作用(图4)。

图4. 天然产物的炔丙基化以及衍生化。图片来源:Chem


该反应展示了一种实现糖类化合物选择性修饰的新思路;也同时实现了在糖类化合物上位点可控地引入端炔官能团。相关研究结果近期发表在Cell Press综合化学期刊Chem 杂志上。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Site-Divergent Delivery of Terminal Propargyls to Carbohydrates by Synergistic Catalysis

Chem, 2017, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.09.007


导师介绍

钮大文

http://www.x-mol.com/university/faculty/45907


(本稿件来自Chem


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