作为最经典的4π电环化反应之一，Nazarov环化通常以二烯基酮结构为前体，由酸性条件下羰基的质子化引发，在合成五元环状结构中得到了广泛应用。然而，传统的Nazarov环化前体存在着结构不稳定，合成难度大等缺点，因而一系列使用不同前体的Nazarov类型环化反应在过去几十年中相继得到开发，包括了各种C3位带有不同取代基（烷氧基、酰氧基、胺基、烷基、氢等）戊二烯正离子中间体的4π电环化过程（图1a）。与之形成对比的是，尽管有分子轨道计算研究表明卤离子引入可以有效降低环化一步的能垒，经过C3位带有卤素的戊二烯正离子中间体的Nazarov类型环化反应（卤代Nazarov环化）研究很少。直到最近，Frontier课题组开发了一种串联的卤代Prins/卤代Nazarov环化反应，快速构建了含有氯，溴，碘的环戊烯结构（图1b）。然而，由于氟离子的弱亲核性，Frontier课题组的方法并不能实现氟代Nazarov环化。直至目前，氟代Nazarov环化仍没有相关报道。

图1. 关于氟代氮杂Nazarov环化背景和本文设计

实现多氟基团的选择性单个碳氟键官能化在合成上具有重要意义，可以在避免氟化试剂的使用的同时从容易获取的原料快速完成多样化含氟结构的构筑。然而，由于多氟基团中碳氟键的键能会随着氟原子数目的减少而降低，控制反应停留在选择性单个碳氟键官能化仍然是现代有机化学中尚未得到很好解决的一个挑战，现有报道的方法一般也局限于特定类型的底物。例如，借助铱催化，Hartwig课题组报道了烯丙位偕二氟基团的单个碳氟键活化，实现了含氟季碳中心的对映选择性构筑（图1c）。此外，强Lewis酸介导的氟离子攫取也是碳氟键活化的一种常用策略。南京工业大学冯超教授课题组长期致力于有机氟化学领域的研究，取得了一系列显著成果（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1762；J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15869；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20237；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3918；Chem. Sci. 2022, 13, 2686；Chem. Sci. 2019, 10, 8701；Chem. Sci. 2019, 10, 6721；Chem. Sci. 2019, 10, 1144）。最近，该课题组开发了一种基于偕二氟基团单个碳氟键断裂引发的氮杂Nazarov环化，成功实现了首例氟代Nazarov环化反应。该反应可以在Lewis促进或钯催化的条件下发生，高效实现多种取代类型，包括全取代β-氟代吡咯结构的构筑（图1d）。

作者首先选取了偕二氟烯丙基取代酮A1和苄胺B1作为模板底物进行反应探索（表1）。首先一系列含铝的Lewis酸筛选发现Me₂AlCl能够以中等收率得到产物（entry 3），进一步对其他Lewis酸筛选发现TiCl₄能够以高收率得到产物，而其他含钛的Lewis酸或其他常用Lewis酸如BF₃-Et₂O和TMSOTf等均不能得到产物。对溶剂的筛选显示乙醚是最优溶剂。最终，反应的最优条件确定如下：3当量的胺，4当量的TiCl₄，5Å分子筛作为添加剂。 

表1. 反应条件优化^a

确定了最优反应条件之后，作者对偕二氟烯丙基取代酮和胺的适用范围进行了考察（图2）。各种苄胺、烷基胺均能以中等到高收率得到产物（2-6），杂芳环取代及普通一级胺也都能顺利发生反应（7-11）。此外，二级取代烷基胺（12-15）和叔丁胺（16）的反应也都能顺利实现。除脂肪胺外，各种芳胺也都能顺利得到对应产物（17-25）。对于邻位带有取代基的芳胺（23、24），产物以一对轴手性异构体的形式存在，为未来的动力学拆分提供了可能。当底物中同时带有芳胺和脂肪胺片段时，实验结果表明芳胺的反应活性比脂肪胺更高（26 & 26’）。对偕二氟烯丙基取代酮的底物拓展显示，反应可以兼容苯环上相连的各种取代基（27-34），但将芳环换做烷基取代基会带来产率的大幅下降，推测原因可能是反应经历的亚胺中间体在这种情况下会发生亚胺-烯胺互变从而干扰反应。之后，作者对不同烯烃取代类型的底物进行了考察，发现酯基和二氟亚甲基都能很好兼容此反应（37、38）。反应也适用于六至八元的环状烯烃底物且苯环的稠并对反应也没有影响（39-42）。其中，化合物41的结构经X射线单晶衍射加以确认。对于开链烯烃底物，反应可以适用于各种1,2-二取代烯烃及2-取代烯烃，且C2上取代基可以兼容烷基或芳基（43-50）。最后，从对应肟醚出发，在AlMe₃作为Lewis酸的条件下也能以中等收率得到产物（51）。遗憾的是，Lewis酸活化的反应模式并不适用于单取代烯烃底物（R²=R³=H）。

图2. TiCl₄介导的氟代氮杂Nazarov环化底物适用范围

针对上述Lewis酸活化模式下不能参与反应的底物，作者设想是否可以借助过渡金属活化的模式加以实现。参考之前零价钯对烯丙位碳氟键的氧化加成的反应报道，对于偕二氟烯丙基取代的亚胺，零价钯对其中一根碳氟键的氧化加成可能会引发自发的环化异构化，再经过β-氢消除同样会得到β-氟代吡咯产物。经过一系列的条件筛选，作者最终确定了以Pd(PPh₃)₄作为催化剂，DMA作为反应溶剂，经过一个包含亚胺制备和钯催化分子内环化的两步连续反应，可以由对应偕二氟烯丙基取代酮以中等收率得到对应的1,2,3-三取代吡咯（图3）。

图3. 钯催化的脱氟引发氟代氮杂Nazarov环化反应设计

确定了反应条件之后，作者对这一钯催化的反应底物适用范围进行了探索（图4）。对氮上取代基的考察显示带有给电子和吸电子取代基的苯环均能很好兼容，邻位取代基由于位阻效应产率有所降低（52-57）。在偕二氟烯丙基取代酮的适用范围方面，除了各种取代类型的芳环及杂芳环外（59-69），钯催化的方法还适用于烯基，炔基，烷基和酯基取代的酮（70-76）。值得注意的是，使用苄胺与酮直接缩合成亚胺，再在钯催化下环化的方法，两个氮上连有苄基的三取代吡咯也能顺利得到（58、74）。

图4. 钯催化两步连续反应实现氟代氮杂Nazarov环化

为了进一步拓展钯催化策略中胺的适用范围及简化操作步骤，作者还对一锅法的反应进行了尝试，即偕二氟烯丙基取代酮与胺原位缩合生成亚胺并在钯催化下脱氟环化。作者发现在类似的反应条件下，偕二氟烯丙基取代酮可以与各种烷基胺以高产率一锅得到对应的N-烷基三取代氟代吡咯（图5）。此外，这一方法还适用于多种含有氨基的天然产物和药物分子如色胺，脱氢枞胺，美西律的后期衍生化。值得注意的是，该方法也适用于1,1-二取代的偕二氟烯丙基取代酮底物，顺利得到四取代的氟代吡咯50。

图5. 钯催化一锅法氟代氮杂Nazarov环化底物适用范围

除了作者设计的反应路径之外，该反应还可能以另外一种路径进行，即胺首先与烯丙基偕二氟发生S_N2’取代得到氟代烯丙胺，再经过分子内缩合异构化得到产物（图6a）。为了确认反应以哪种模式发生，作者进行了一系列机理实验：首先以四异丙氧基钛作为Lewis酸时，反应会停留在亚胺一步。作者将亚胺分离出来，在四氯化钛的反应条件下可以以高产率得到氟代吡咯产物，证明了反应经过了亚胺的中间体（图6b，式1）。为了验证图6a中的路径是否可行，作者合成了结构上与A1非常接近的二氟取代高烯丙基醇84，在标准反应条件下并没有得到胺或者氯离子发生S_N2’取代的产物，从而排除了图6a中的机理（图6b，式2）。在四氯化钛不过量的条件下，反应只得到了氟代吡咯产物和未反应的原料偕二氟烯丙基取代酮，没有观测到亚胺中间体。这一结果表明胺与酮缩合生成亚胺是反应中的决速步，而脱氟的氟代氮杂Nazarov环化是一个快速的过程（图6b，式3）。为了验证剩下的氟原子在氮杂Nazarov环化中是否起到了作用，作者合成了一个单氟取代的底物，结果在标准反应条件下并没有得到产物，证明了氟原子在这步氮杂Nazarov环化中的关键作用（图6b，式4）。作者推测氟原子起的作用可能有两个，一方面是通过氟的α-正离子稳定效应稳定了中间体碳正离子，同时也抑制了碳正离子的其他如消除等的可能副反应。最后，作者对反应产物的应用也进行了初步探索，四取代氟代吡咯47在不同条件下可分别引入氯和溴得到全取代吡咯89和90，后者还可进一步通过Suzuki偶联引入第四个芳环得到四芳基取代吡咯91。在氧化剂存在下，产物35可发生脱氢芳构化得到3-氟代吲哚产物92。

图6. 反应机理研究及产物衍生化

综上，冯超教授课题组借助四氯化钛介导的碳氟键活化，实现了首例氟代氮杂Nazarov环化反应。借助这一方法，可以方便快捷构筑一系列结构多样性的四取代和全取代β-氟代吡咯。此外，该课题还发展了一种钯催化策略，从类似底物出发可以得到三取代β-氟代吡咯。这两种互补的方法共同为多取代β-氟代吡咯的合成提供了一种高效模块化的策略。机理实验也验证了反应经历了一个原位亚胺缩合/脱氟引发的氟代氮杂Nazarov环化过程。

这一成果近期发表在Wiley旗下期刊Angewandte Chemie International Edition 上，南京工业大学化学与分子工程学院冯超教授和南京工业大学生物与制药工程学院郭凯教授为论文通讯作者。该工作受到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Defluorinative Fluoro-Aza-Nazarov Cyclization

Chi Zhang, Geng Huang, Tianxiang Gao, Yuting Liu, Wenjing Jia, Chuan Zhu, Kai Guo, Chao Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202518782

导师介绍

冯超

https://www.x-mol.com/university/faculty/26772