注：文末附研究团队简介及科研思路解析

天然产物的芳香化过程是赋予分子生物活性的关键步骤。传统认知中，萜类化合物的芳香化主要依赖酶促脱水或脱氢反应。近日，中国海洋大学的张国建（点击查看介绍）团队首次发现了一种新颖的芳香化机制：通过亲核加成触发“多米诺式”环重排，将普通倍半萜骨架转化为具有抗癌活性的芳香分子。这一发现不仅促进了对芳香化合物生物起源的理解，更为高效创制含氮/硫药物分子开辟新途径。

该研究团队从红树林真菌Penicillium janthinellum 中发掘出沉默的基因簇（jan），通过异源表达获得两种特殊倍半萜：芳香结构的farfugin A和首例萜-氨基酸杂合天然产物aza-janthinellin A（图1）。后续的生物合成研究进一步揭示（中间体捕获及DFT模拟综合验证），其合成过程中均存在由（氧或氮原子）亲核加成引发、并伴随[1,2]-烷基迁移的环重排机制，最终完成芳香化的过程。尤其在aza-janthinellin A形成过程中，一个FAD依赖型单加氧酶JanF被证实能够催化氧化烯丙醇从而生成，具有高反应活性的α,β-不饱和醛中间体，进而接受伯胺类试剂的亲核攻击，以此引发骨架的烷基化迁移和芳香化。

图1. Farfugin A和aza-janthinellins型eremophilenes的形成机制。

研究揭示黄素单加氧酶JanF是该过程的核心“分子剪刀”：首先将末端羟基氧化为高活性α,β-不饱和醛基；随后引导氨基优先进攻C-8位（而非C-6位）；通过分子对接与突变实验，团队锁定其活性口袋关键残基（Tyr158/Asn273），阐明了区域选择性调控机制。随后利用JanF的底物宽泛性，团队实现模块化合成创新，分别获得两类新颖的含氮/硫萜类活性结构：氮杂janthinellins：将其它10种氨基酸/胺类与倍半萜拼接，获得11种新型氮杂芳香分子；硫杂janthinellins：酶促产物会自发捕获硫醇代谢物，创制7个含硫芳香化合物，其中thio-janthinellin A/B对慢性髓系白血病K562细胞表现出显著细胞毒活性（IC50 = 2.63/2.78 μM）。

图2. 分子对接揭示了JanF的底物宽泛性，并基于此获得了一系列thio-jathinellins

该研究突破了天然产物芳香化的传统认知：揭示了萜类环系重排的全新机制；建立了可精准构筑含杂原子药物分子的酶促反应平台；发现了具有有效抗白血病活性的硫代萜类活性分子。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，中国海洋大学博士研究生徐恒义为本文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nucleophilic addition promoted ring rearrangement-aromatization in aza-/thio-sesquiterpenoid biosynthesis

Hengyi Xu, Xianyan Zhang, Yawen Zhang, Guowei Liu, Yinghan Chen, Xuewen Hou, Xiaolin Liu, Kaijin Zhang, Chuanteng Ma, Ruqian Feng, Juan Shen, Blaine A. Pfeifer, Qian Che, Tianjiao Zhu, Guojian Zhang

Nat. Commun., 2025, 16, 7369, DOI: 10.1038/s41467-025-62075-4

张国建博士简介

张国建，中国海洋大学医药学院教授。2011年于中国海洋大学取得博士学位，2012年1月至2017年9月先后在纽约州立大学布法罗分校（Blaine Pfeifer课题组）和俄克拉荷马大学（Robert Cichewicz课题组）从事博士后研究。2017年起就职于中国海洋大学。

张国建教授主要从事活性天然产物分子的发现、生物合成及微生物代谢工程研究。近年来获得了300余个活性新结构，阐明多个活性天然产物的生物合成过程，并基于原核和真核细胞异源表达体系实现了大环内酯糖苷、角环素、以及硫代二酮哌嗪等多个活性药源分子的高效生产。目前在Sci. Adv.、Nat. Commun.、Metab. Eng.、Org. Lett.、Curr. Opin. Biotech.、J. Nat. Prod.等期刊发表SCI收录论文50余篇高水平学术论文。申请国家发明专利6项，获授权4项；担任Curr. Opin. Biotech., Fermentation等杂志客座编辑、中国抗生素杂志、中国海洋大学学报（国际版）等杂志青年编委，中国药理学会海洋药物药理专业委员会青年委员等工作。

https://www.x-mol.com/university/faculty/75619 

科研思路分析

Q：研究初衷是什么？

A：艾里莫芬烷型倍半萜的芳香化机制存在理论空白。我们在真菌中发现的这类结构独特的芳香化倍半萜，其形成暗示着一种全新的生物合成逻辑，这促使我们对其展开了深入研究。

Q：最大挑战是什么？

A：本项研究中最大的挑战是捕获芳香化过程中的中间体，因为中间体寿命极短。我们通过低温孵育反应与pH调控减缓反应进程，结合LC-MS与DFT理论计算成功捕获中间体，获得了关键证据。

Q：成果有何独特价值？

A：JanF酶作为一种独特的“分子工具”，兼具位点特异性活化与组装方向调控的双重功能。利用这一特性，我们实现了新型杂合活性分子的模块化设计合成，其中含硫杂环化合物对白血病细胞展现的抑制活性引人注目。