针对NK细胞的mRNA免疫疗法在治疗癌症和病毒性疾病方面具有巨大潜力。然而，实现脾内NK细胞的有效靶向mRNA递送仍然是一个巨大的挑战。近日，浙江大学刘帅课题组设计了一个包含161种碳酸酯基可电离脂质（CAILs）的分子文库，并以此为核心构建了脂质纳米颗粒（LNPs）mRNA递送系统，可静脉给药后实现脾脏和NK细胞的有效mRNA递送。

mRNA免疫疗法是当前医学领域的一项革命性技术。然而，为了在目标细胞中产生蛋白质，迫切需要开发mRNA靶向递送技术。LNPs是一类临床最先进的mRNA递送系统，由可电离脂质/磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂质组成，主要用于疫苗研发（肌肉注射）和肝脏疾病的治疗（静脉给药）。尽管科研工作者在脾脏靶向和向抗原呈递细胞中递送mRNA方面取得了一些进展，但向其他脾脏固有免疫细胞（如NK细胞）递送mRNA仍困难重重。鉴于CAR-NK疗法的成功以及工程化NK细胞在抗肿瘤和抗病毒应用中的巨大潜力，开发针对脾脏NK细胞的高效mRNA递送系统意义重大。

图1. 可将mRNA递送至脾脏和NK细胞的碳酸酯基可电离脂质（CAILs）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先设计并合成了161种CAILs分子，用于制备LNPs体系（图1）。通过体外和体内筛选，进行了全面的构效关系（SAR）研究，确定了最佳脂质的胺核、疏水尾链及其结构特征。值得注意的是，降低LNPs中的胆固醇含量显著增强了其对脾脏靶向的特异性和递送效率。与脾脏靶向的DLin-MC3-DMA SORT LNPs相比，优化后的无胆固醇CAIL LNPs表现出更高的mRNA递送效率。

最终，优化后的CAIL LNPs在脾脏NK细胞中实现了高mRNA表达。在Ai9小鼠模型中，最高可以介导21%的NK细胞转染效率（图2）。此外，这一体系还可被用于递送mRNA至脾脏巨噬细胞、树突状细胞、NKT细胞、中性粒细胞等不同细胞类型。这些发现证明，CAIL LNPs有望应用于NK细胞相关的免疫治疗中，同时还有利于开发其它免疫疗法。

图2. CAIL LNPs可递送mRNA至脾脏NK细胞。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的通讯作者是浙江大学刘帅，第一作者是浙江大学博士后武世奇和石璐。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbonate-Bearing Ionizable Lipids for mRNA Delivery to Splenic NK Cells

Shiqi Wu, Lu Shi, Kexin Su, Lixin Lin, Xinxin Yan, Yiran Zhang, Tianrui Gu, Zichuan Wang, Tengfei Xu, and Shuai Liu*

J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c01389

刘帅课题组简介

刘帅，浙江大学百人计划研究员，国家级青年人才项目获得者，入选《麻省理工科技评论》亚太区“35岁以下科技创新35人”。2017年于南开大学取得博士学位，2017-2021年于美国德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究，2022年起就职于浙江大学。

研究聚焦于mRNA递送与治疗，开发脂质纳米颗粒、聚合物等体内器官靶向mRNA递送系统，实现对肝脏、肺部、脾脏、淋巴结等器官精准递送，对当下mRNA药物的研发和转化具有重要意义，展现出较大的临床转化价值。在Nature Materials, Nature Communications, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition等国际著名刊物发表论文四十余篇，申请PCT和中国发明专利13项。

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