(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的高效不对称全合成

来自Aspidosperma 和Kopsia 的单萜吲哚生物碱具有复杂的稠环结构和广谱的生物活性，因而得到广泛的研究。这些家族化合物的重要结构差异在于Aspidosperma 生物碱含有顺式稠合的氮杂十氢化萘结构，而Kopsia 生物碱则含有反式稠合的氮杂十氢化萘结构（图1）。

图1. Aspidosperma和Kopsia生物碱。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2016年，美国加州理工学院的Brian M. Stoltz教授（点击查看介绍）等人报道了Pd催化的二氢吡啶并[1,2-a]吲哚酮（DHPI）类底物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应，并利用具有α-季碳中心的产物进一步通过吲哚-亚铵的环化对映选择性地发散合成了一系列Aspidosperma 生物碱天然产物。鉴于这些手性合成砌块快速易得，并具有高对映选择性，最近，作者尝试进一步研究该类反应在其他天然生物碱合成中的应用，并以此完成了(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A生物碱的全合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

他们设想δ-内酰胺结构9能以Pd催化烯丙基烷基化的产物作为原料两步反应获得，随后9通过负氢还原剂还原和脱水得到亚铵10，进而发生Pictet–Spengler型环化得到具有顺式稠合的八氢喹啉的四环结构11，这样的中间体可以用于进一步合成Aspidosperma 家族的生物碱，如(+)-limaspermidine。而调整合成步骤，先发生C-C键形成，随后形成C-H键，进而通过Bischler–Napieralski型环化便得到稠合的四环亚铵中间体12，负氢还原剂还原得到反式稠合的八氢喹啉的四环结构13，13可用于(+)-kopsihainanine A及其他Kopsia 生物碱的全合成。

图2. 吲哚-亚铵环化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先进行了(+)-limaspermidine的合成。未取代的DHPI 14在LHMDS的作用下与烯丙基氰基甲酸酯进行C-酰基化反应，接着在碳酸钾的碱性条件下发生烷基化反应，以两步80%的收率得到中间体16。16在Pd₂(pmdba)₃/(S)-(CF₃)₃-tBuPHOX的催化条件下以82%的产率和94%的对映选择性得到含α-季碳手性中心的中间体17。中间体17随后发生锆氢化/胺化反应得到中间体18，18无需分离直接在反应体系中加入四氢铝锂，随后小心用醋酸和水淬灭促进吲哚与亚胺的环化得到中间体19。19又在碳酸钾的碱性条件下发生哌啶的选择性N-烷基化反应得到中间体20，三步总收率达到62%。20发生环化和负氢还原剂还原两步反应，以72%的总收率得到氧苄基保护的limaspermidine中间体22，接下来在BF₃•Et₂O的作用下消除苄基，以84%的收率得到(+)-limaspermidine 2。

图3. (+)-limaspermidine的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们还从未取代的DHPI 14出发，通过C-酰基化/Michael加成两步反应，以两步92%的总收率得到中间体23，23在钯催化的条件下进行不对称脱羧烯丙基烷基化反应，以90%的产率和92%的对映选择性得到中间体24。24随后进行铑催化的硼氢化/氧化反应以87%的产率得到醇中间体25，经过简单的两步转化以88%的总产率得到叠氮化物中间体26。26又通过Staudinger还原反应以81%的产率得到内酰胺27产物，27在三氟甲磺酸酐/2-氯吡啶和硼氢化钠的先后作用下以84%的产率得到中间体28，并在TBD的作用下进行环化反应得到中间体29，该化合物的构型通过X射线单晶衍射进行确定。29在LDMA/(TMSO)₂/HMPA的作用下以91%的产率完成了(+)-kopsihainanine A的全合成工作。

图4. (+)-kopsihainanine A的全合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Brian M. Stoltz教授报道了以钯催化DHPI衍生物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应作为关键步骤的(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的简单高效不对称全合成。(+)-limaspermidine以8步线性反应实现，总产率为25%；(+)-kopsihainanine A 以9步线性反应实现，总产率为28%。该策略同样有望用于其他Kopsia 家族生物碱的全合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Catalysis Coupled with Stereodivergent Cyclization Strategies Enables Rapid Syntheses of (+)-Limaspermidine and (+)-Kopsihainanine A

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201707304

导师介绍

Brian M. Stoltz

http://www.x-mol.com/university/faculty/471