环丁烷稠合多环骨架因其独特的结构和物理化学性质，在天然产物合成和药物发现中具有重要地位。例如，天然产物flueggedine、gaditanon和millipuline A等均含有此类结构，并表现出显著的生物活性。然而，传统合成方法通常需要繁琐的步骤和预官能团化底物，且效率较低。因此，开发一种高效、高选择性的合成方法，从易得的原料直接构建此类复杂骨架具有重要意义。

近年来，光催化脱芳构化反应因其能够从简单的二维芳香化合物快速构建三维复杂分子而备受关注。然而，由于芳香化合物的固有稳定性，双分子脱芳构化环加成反应仍面临区域选择性和立体选择性调控挑战。近日，中国科学院大连化学物理研究所的陈庆安（点击查看介绍）团队在其前期开展的光催化去芳构化工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314304，点击阅读详细）基础上，与香港中文大学的章兴龙（点击查看介绍）团队合作，开发了一种可见光催化的双脱芳构化环加成反应，成功构建了一系列环丁烷稠合五环骨架。该反应通过单电子转移（SET）和能量转移（EnT）的协同作用，实现了高区域选择性和立体选择性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 环丁烷稠合五环骨架的多样性构建

游书力和尹标林课题组分别发展了带有芳香侧链的吲哚衍生物的光促进分子内双脱芳构化[4+2]或[2+2]环加成反应的开创性工作（图2A）。与分子内脱芳构化相比，分子间反应能更灵活地增加目标脱芳构产物的结构多样性。在紫外光照射下，蒽的光二聚反应是目前为数不多的分子间双脱芳构环加成实例之一。近些年来，可见光催化的脱芳构环加成反应在构建结构多样的多环分子方面展现出独特优势，作者设想能否在可见光和光催化剂存在下，实现超越蒽类化合物的两种芳烃单元之间的分子间双脱芳构环加成。然而，由于区域选择性和立体选择性控制的难题，以及不利的熵减效应，分子间脱芳构化反应仍面临巨大挑战。基于游书力课题组和陈庆安团队先前报道的萘与α-氨基酸的光氧化还原分子间脱芳构化研究（图2B），作者设想：在烷基自由基参与下，通过串联的氢烷基化脱芳构化/环加成过程，或许可以实现从两种芳烃单元构建非常规的环丁烷稠合环系（图2C）。

图2. 合成环丁烷稠合五环骨架的挑战和策略

首先，作者以1-萘甲酸甲酯（1a）和金刚烷甲酸（2a）作为模板底物，通过优化发现，该反应能够在一锅条件下以优异的非对映选择性实现环丁烷稠合五环化合物6a的构建。同时对于前期工作分离的异构化产物5a，在酸性条件下，可以发生[2+2]环加成反应高效地转化为环丁烷稠合五环产物7a。作者还探索了4a在O₂下的环加成反应，成功得到了形式上的交叉[2+2]环加成产物8a。此外作者进一步实现了1-萘甲酸甲酯（1a）与苯并噻吩（9a）分子间双脱芳构环加成反应，为传统方法难以构建的结构多样性多环分子提供了不可或缺的合成路径（图3）。

图3. 反应条件优化

随后，作者对该反应的底物适用范围进行了考察，反应兼容多种取代基，包括酯基、烷氧基、卤素和氰基等，产物收率中等至良好（32%–96%），非对映选择性高达> 95 : 5（图4和图5）。

图4. 一锅法和形式上交叉[2+2]反应底物范围

图5. 二聚反应和交叉[2+2]反应底物范围

基于机理实验和相关的文献报道，作者推测了可能的反应机理（图6）。该反应始于光催化剂Ir^III的活化，生成激发态*Ir^III。萘酯（1a，E⁰red =1.89 V vs. SCE）被最低三重激发态的*Ir^III敏化，形成三重态萘酯³[1a]。随后，³[1a]发生单电子还原，生成的中间体I被质子化，得到碳中心自由基中间体II。接着，氧化态的Ir^IV对去质子化脱羧的2a进行单电子氧化，再生光催化剂的同时产生亲核性烷基自由基III。进一步的自由基-自由基偶联形成新的C–C键，伴随1,4-二氢萘4a的生成。由于电子效应和位阻效应的共同作用，中间体II的烷基化选择性地发生在C4位。4a经异构化生成能量相近的产物5b，后者可通过光激发PC*的三重态能量转移（EnT）形成三重态的³[5b]。³[5b]与另一分子5b进一步发生[2+2]环加成，形成双自由基中间体IV。该三重态1,4-双自由基IV经系间窜越转为单重态后，发生反式选择性自由基-自由基偶联，最终生成环加成产物6a。DFT计算表明非对映选择性和区域选择性的决定步骤在于三重态下首个C–C键的形成过程（图7）。

图6. 反应机理

图7. DFT计算

总之，中国科学院大连化学物理研究所陈庆安/香港中文大学章兴龙团队实现了可见光催化的双分子脱芳构化环加成反应，为构建复杂环丁烷骨架提供了新策略。所生成产物结构多样，可进一步衍生化，为药物开发和天然产物合成提供了重要中间体。机理研究揭示了SET/EnT协同催化的反应机制，为光催化脱芳构化反应的设计提供了新思路。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.，大连化物所陈庆安研究员与香港中文大学章兴龙教授为共同通讯作者，大连化物所博士后宋婷婷为文章第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Divergent Construction of Cyclobutane-Fused Pentacyclic Scaffolds via Double Dearomative Photocycloaddition

Ting-Ting Song, Fan Lin, Shan-Tong Xu, Bo-Chao Zhou, Li-Ming Zhang, Shi-Yu Guo, Xinglong Zhang,* Qing-An Chen*

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202505906

课题组简介

陈庆安课题组，中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等8位工作人员和18位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组常年招聘青年研究员、副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。具体待遇和要求请见课题组网页：http://www.lbcs.dicp.ac.cn/ 

导师简介

陈庆安研究员，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜学者。自开展独立研究工作以来，以通讯作者先后在国际权威期刊上发表研究论文50多篇，包括Nature Chem.（2）、Nature Catal.（1）、Nature Commun./J. Am. Chem. Soc./Angew. Chem. Int. Ed.（20）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二）。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

https://www.x-mol.com/groups/qachen 

章兴龙，香港中文大学化学系助理教授。2014年获剑桥大学学士学位，2016年获牛津大学硕士学位，主修理论与计算化学，2019年获牛津大学博士学位，研究领域为计算均相催化，师从Robert S. Paton教授。在完成美国加州理工学院（Caltech，导师为Thomas F. Miller III教授）短暂的博士后研究后，他于2020年10月加入新加坡A*STAR高性能计算研究所（IHPC）担任研究员。研究兴趣包括计算化学自动化工具开发，过渡金属催化的碳氢键活化和不对称有机催化中的计算机理研究。迄今为止已在顶级期刊发表39篇论文，包括（共同）一作/通讯文章Nat. Catal. (1)、Nat. Chem. (1)、 Nat. Synth. (1)、Nat. Commun. (2)、J. Am. Chem. Soc. (5)、Angew. Chem. Int. Ed. (8)、Chem (1)、Chem. Sci. (3)、ACS Catalysis (2)等。课题组主页：https://xinglong-zhang.github.io  。

https://www.x-mol.com/university/faculty/386604