脂肪胺存在于众多生物活性分子中，对其酸碱性的调控是优化分子理化性质的一种重要手段。得益于氟原子的高电负性，向分子中引入氟原子已成为降低其邻近官能团碱性的一种重要策略。在众多含氟基团中，二氟亚甲基（CF₂）因其对邻位胺基碱性具有显著削弱作用（ΔpKa ≈ –3.4），备受关注。除了调控 pKa 值外，CF₂基团还可作为氧原子或羰基的生物电子等排体，提升分子的脂溶性与代谢稳定性。鉴于其众多优势，开发高效且通用的β-二氟烷基胺合成方法对于药物分子的结构优化具有重要意义（图1-a）。目前，合成此类含氟结构主要依赖于亚胺与二氟烷基化试剂的亲核加成反应。然而该方法通常要求 CF₂基团邻位存在 π-体系或杂原子以稳定亲核试剂，从而限制了底物适用范围。尽管普通烷基胺结构已被广泛应用于药物研发，但缺乏稳定辅助基团的 β-二氟烷基胺仍难以高效获取。目前已报道的方法主要采取偕二氟烯烃的双功能化以及三氟甲基芳烃的去氟胺化反应，但这些方法受限于底物的普适性，很难被广泛使用。因此，发展高效构建 β-二氟烷基胺的通用方法仍有待突破（图1-b）。

图1. β-二氟烷基胺的合成以及其在生物活性分子中的应用

中国科学院上海有机化学研究所张新刚（点击查看介绍）课题组长期致力于过渡金属催化的氟烷基化反应研究（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2264; Org. Lett. 2012, 14, 1938; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9909; Nat. Chem. 2017, 9, 918; Nat. Chem. 2019, 11, 948; Nat. Chem. 2023, 15, 1064）。针对 β-二氟烷基胺高效构建存在的挑战，该课题组提出极性反转策略（umpolung strategy），通过将电亲性的亚胺转化为亲核性的 2-亚烯丙基阴离子，在过渡金属催化下与二氟烷基卤代物进行交叉偶联，进而解决上述问题（图2-a）。该策略克服了传统二氟烷基亲核试剂在稳定性和适用性方面的限制，可以显著拓展β-二氟烷基胺的结构多样性。基于上述设想，该课题组近日发展了一种镍催化的 2-亚烯丙基阴离子与多种二氟烷基卤代物之间的交叉偶联反应（图2-b）。该反应具有底物适用性广、反应效率高、操作简便及良好的官能团耐受性等优势。多种活化或非活化的二氟烷基溴化物和碘化物，以及各类脂肪与芳香族亚胺均可以顺利参与反应，为 β-二氟烷基胺这一重要结构单元的构建开辟了新途径，提供了一种普适性方法。

图2. 镍催化下亚胺的极性反转二氟烷基化反应

该合成策略的实用性通过一系列生物活性胺类结构的氟化衍生物构建得到了充分体现（图3）。例如，采用该方法可以对FDA 近期批准的抗癌药 capivasertib 中的烷基胺结构快速进行氟修饰，从而体现了其在药物研发中的潜力（图3a）。此外，该镍催化的极性反转策略还可以实现 β-二氟烷基胺的区域选择性构建。例如在免疫抑制剂 Eltex 中，关键的二级烷基胺骨架上存在两个类似的 CH₂ 基团，传统方法难以实现对其中一个CH₂ 的选择性 CF₂ 替代。而该方法通过调控亚胺与二氟烷基溴化物的选择，就能够快速实现目标化合物的精准合成（图3b），体现了其高度的区域选择性控制能力。需要注意的是，该方法可在克级规模下以 99% 的收率合成安非他命的二氟化衍生物，且仅需 0.1 mol% 的 NiCl₂（图3c）。CF₂ 基团的引入可显著提高代谢敏感位点苄位的分子稳定性。安非他命作为多种中枢神经系统活性药物的核心结构，广泛存在于治疗多动症的利斯德安非他命、抗帕金森药司来吉兰以及食欲抑制剂苯甲胺等药物中。该方法通过结合对 pKa 值的精准调控以及提升代谢稳定性，为药物分子的设计和开发提供了新的策略与平台。

图3. 二氟烷基化产物的衍生转化与药物结构的氟修饰

综上所述，张新刚课题组发展了一种镍催化的极性反转二氟烷基化方法，实现了亚胺向多种 β-二氟烷基胺的高效构建。该策略不仅丰富了 β-二氟胺的合成方法，克服了其通用合成长期存在的问题，还在生物活性分子的构建与药物分子修饰方面展现出了应用前景。

这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.，中国科学院上海有机化学研究所童非非博士和博士研究生冯笑甜为共同第一作者，通讯作者为张新刚研究员。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科学技术委员会以及上海市浦江人才计划的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nickel-Catalyzed Umpolung Difluoroalkylation of Imines Enables General Access to β-Difluoroalkylated Amines

Fei-Fei Tong, Xiao-Tian Feng, Yuan-Zhan Han, Ming-Chen Huang, Hai-Yang Zhao, Xingang Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202500990

导师介绍

张新刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/15617