肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中的腺苷是抑制免疫的元凶。TME中的缺氧、炎症等进程促使细胞大量释放ATP，ATP经CD39、CD73等酶转化为高浓度腺苷。高浓度腺苷通过激活A2A/A2B受体通路诱导免疫抑制，抑制T细胞、NK细胞活性，增强调节性T细胞等抑制性免疫细胞功能，引发免疫逃逸，严重阻碍机体清除肿瘤细胞，成为肿瘤治疗的棘手难题。

腺苷脱氨酶（Adenosine deaminase, ADA）作为腺苷代谢的核心催化剂可以催化腺苷生成肌苷，其调控机制与递送效率直接影响免疫微环境的动态平衡。然而，ADA在肿瘤部位的靶向性不足、稳定性差及催化效率受限等问题，严重阻碍了其临床应用。中山大学化学学院夏炜（点击查看介绍）课题组在益生菌E.coli Nissle 1917 (EcN)中表面展示ADA（EcN_ADA）实现肿瘤原位腺苷消除，利用催化介导的肿瘤免疫微环境调控策略显著提升癌症化学免疫治疗效果。实现了腺苷代谢的高效催化与免疫抑制微环境的精准调控，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

图1. 腺苷脱氨酶催化介导的肿瘤免疫微环境调控

本研究先聚焦ADA的体内外催化特性，体内实验显示，ADA通过催化腺苷脱氨反应，将免疫抑制性腺苷转化为中性代谢物肌苷，逆转其对免疫细胞的抑制，维持免疫细胞功能。体内实验也证实ADA在肿瘤微环境的催化功能，与低剂量临床药物阿霉素联用，可抑制肿瘤生长，促进免疫细胞浸润。

随后，该团队通过引入厌氧启动子FnrS限制工程菌仅在肿瘤厌氧微环境表达ADA，降低了毒副作用。在小鼠实验中，EcN_ADA联合低剂量阿霉素，显著抑制肿瘤生长，增强免疫细胞的浸润，增加M1型巨噬细胞比例。通过单细胞 RNA 测序分析，研究人员验证了 EcN_ADA 治疗组对肿瘤内免疫细胞的激活，以及对不同免疫亚型细胞组成成分的改变。具体表现为效应 T 细胞数量增加，耗竭 T 细胞减少；巨噬细胞从免疫抑制的 M2 型向免疫激活的 M1 型转变。此外，在原位结直肠癌模型中，口服 EcN_ADA 联合低剂量阿霉素有效缓解了肠道炎症，抑制了肿瘤生长，改善了肠道病变，且未对小鼠健康产生明显影响，安全性良好。该研究首次利用益生菌实现ADA催化介导的肿瘤免疫微环境调控，为癌症治疗提供了一种全新的策略。

图2. 工程菌EcN_ADA通过ADA催化介导的肿瘤免疫微环境调控激活肿瘤免疫

这一研究成果最近发表在Advance Science 上。中山大学化学学院博士王锦辉为论文第一作者，通讯作者为夏炜教授。该项目获得国家自然科学基金，教育部创新团队，广州市科技创计划项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Targeting the Adenosine-Mediated Metabolic Immune Checkpoint with Engineered Probiotic for Enhanced Chemo-Immunotherapy

Jinhui Wang, Jing Wang, Zhijie Yu, Hongyu Wen, Chensi Zhao, Jiayong Zhong, Chuanle Xiao, Yingqiu Li, Jianqiao Xu, Jinquan Wang, Zong-Wan Mao, Wei Xia*

Adv. Sci. 2025, DOI: 10.1002/advs.202411813

导师介绍

夏炜

https://www.x-mol.com/university/faculty/15395