南科大田雷蕾课题组Angew：开壳有机共轭自由基在提升长波长激发的抗肿瘤光催化反应中的作用

光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）凭借其时空选择性调控及微创性等独特优势，已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向。当前临床主流光敏剂体系主要基于II型光动力机制介导的活性生成过程，其通过能量转移途径依赖分子氧（O₂）生成单线态氧（¹O₂），然而在实体瘤普遍存在的缺氧微环境中，该机制的疗效存在显著局限性。相较而言，I型光敏剂通过电子转移机制产生超氧阴离子（O₂^·-）、羟基自由基（·OH）等细胞毒性自由基，或经非氧依赖性光催化途径直接氧化生物大分子，展现出更优的氧适应性。但目前仍缺少系统性的I型光敏剂材料设计策略。此外，尽管近红外光激发的PDT因其深层组织穿透能力受到广泛关注，但其光子能量与波长呈负相关关系（E = hc/λ），导致长波长激发光源（>800 nm）的量子产率显著衰减，降低其临床肿瘤治疗表现，因此如何进一步提升近红外光激发的I型光动力反应效率是亟待解决的挑战。

图1. 具有开壳自由基特性的近红外光敏剂实现高效NIR-II荧光成像指导的光动力治疗及机制示意图

目前，具有未配对电子的开壳有机共轭分子，因其特殊的电子结构和光电特性而吸引许多领域的研究兴趣，然而该类分子在PDT方向的应用却鲜有报道。南方科技大学田雷蕾（点击查看介绍）团队设计了两种具有相同的D/A结构单元但共轭长度不同的A-D-A分子，其中具有更长共轭结构的4AM-OS表现出更高的I型光动力效率(图1)。如图2所示ESR及SQUID等一系列实验结果表明，相对于具有常规闭壳结构的2AM-CS，4AM-OS具有显著的开壳双自由基特征，且在开壳单线态基态和热激发三线态之间具有较低的能级差，说明更多的未配对自由电子将在更高的温度下能够稳定存在。因此，通过在高温条件下提升的I型ROS产率也相应证明I型光动力活性的增强与开壳层电子结构的相关性。研究团队还对两种材料进行了电子转移性质的相关研究，其中4AM-OS的光诱导产生自由电子及迁移效率明显优于闭壳2AM-CS，同时双自由基特征的电子结构展现出更多的电子能级，可以提供更多的途径来匹配光敏剂和目标分子的氧化还原电势，有效促进了电子转移及I型光动力反应效率。

图2. 4AM-OS的开壳双自由基特性分析以及有机自由基电子结构对光动力反应的影响。(a, b) 4AM-OS的分子结构和变温电子自旋共振光谱(ESR)。(c) 4AM-O的SQUID测量显示χ_MT随温度变化的曲线，利用Bleaney-Bowers方程拟合得到开壳单线态-三线态能隙(ΔE_S0-Tt)。(d) 4AM-OS的变温¹H NMR。(e) 2AM-CS和4AM-OS的飞秒瞬态吸收（fs-TA）分析的拟合曲线。(f) 2AM-CS和4AM-OS在不同温度的活性氧产率。(g, h) 2AM-CS和4AM-OS薄膜的循环伏安分析。(i) 2AM-CS和4AM-OS薄膜的瞬态光电流响应曲线。(j, k) 密度泛函理论计算的2AM-CS和4AM-OS能级图。

另外，本研究也揭示了I型光敏剂在抗肿瘤机制上的多重优势，除通过电子转移机制高效生成O₂^·、·OH外，4AM-OS独特的光氧化特性可介导细胞内关键生物分子（包括NADH、血红素、核酸及蛋白质）的非氧依赖性光催化氧化损伤。基于体外及细胞水平验证的自由基增强型光动力/光催化协同机制，4AM-OS在活体实验也中表现出卓越的抗肿瘤效果。动物实验证实了4AM-OS能在安全功率的近红外光（808 nm，0.3 W cm^-2）激发下在体内表现出良好的抗肿瘤效果：相较于2AM-CS仅抑制肿瘤生长表现，同样条件下4AM-OS能显著降低肿瘤体积。同时，4AM-OS还能实现高信噪比的近红外二区荧光成像及良好的肿瘤富集，为肿瘤治疗提供了高效成像引导。本项研究表明，通过构建开壳的π共轭光敏剂为NIR-II荧光成像引导的近红外光激发PDT肿瘤治疗提供了新设计思路并为其临床应用转化提供材料基础，具有重要的科学意义和潜在应用价值。

相关研究成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上。文章第一作者为南方科技大学的研究助理教授李亨，南方科技大学博士研究生古颖及博士后丁亚飞为并列第一作者，通讯作者为南方科技大学的田雷蕾教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

The Role of Open-Shell Organic Radical in Enhancing Anti-Tumor Photocatalysis Reaction of NIR Light-Activated Photosensitizer 

Heng Li,⁺ Ying Gu,⁺ Yafei Ding,⁺ Jia Huang, Zhiqiang Yang, Pengbo Ding, Mengying Wang, Liang Han, Bing Yang, Liang Guo, Yuanzhu Zhang, Feng He, and Leilei Tian*

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202423023

导师介绍

田雷蕾

https://www.x-mol.com/university/faculty/65932