下一代化学光遗传学技术：实现对细胞过程的多次可逆调控

为了深入研究细胞内复杂的生物过程，科学家们开发了多种技术来调控细胞功能，这些技术也为合成生物学的发展提供了重要基础。传统的基因沉默和敲除技术（如RNAi和CRISPR-Cas9）虽然有效，但它们依赖于相对缓慢的生物过程，而且通常不可逆，细胞可能会产生适应性反应，导致表型的缺失。此外，这些技术在时间和空间上的精确度有限，难以用于研究生物过程对干扰的动态响应。

化学遗传学（chemical genetics）和光遗传学（optogenetics）技术的出现为科学家提供了更精确的工具。化学遗传学通过小分子化合物调控特定蛋白质的功能，而光遗传学则利用光敏蛋白和光信号来实现对细胞的精确控制。这两种技术大大提高了细胞调控的时间和空间精度，使得科学家能够更好地跟踪生物过程的动态变化。近年来，化学光遗传学技术（chemo-optogenetics）通过光敏小分子作为分子胶水（molecular glue）来诱导特定蛋白质二聚化或临近（chemically induced dimerization/proximity, CID/CIP）从而调控细胞的功能，引起了科学家们的关注。化学光遗传学技术克服了光遗传学技术中光敏蛋白难以改造优化的不足，通过化学合成获得吸收不同波长光的光敏小分子，提高了光控细胞反应的动态范围。然而，现有的化学光遗传学技术仍存在局限性。它们通常只能实现单次光调控，且使用的光敏分子胶水在化学和光稳定性方面表现不佳，限制了其广泛应用。

为了解决这些问题，化学光遗传学领域的先驱，瑞典于默奥大学的吴耀文教授团队进一步开发了下一代化学光遗传学技术——光控开关化学诱导蛋白质二聚化（photoswhitchable chemically induced dimerization, sCID）。这项技术通过分子动力学模拟，合理设计了基于偶氮苯及其衍生物的光开关分子胶水（photoswhitchable molecular glue, sMG），并结合化学合成和基因工程技术，实现了对活体细胞内蛋白质水平和功能的多次可逆调控。调控的精度可以达到秒和微米级别，极大地提高了实验的精确性和可操控性。

此外，该研究团队还通过化学结构改造，开发了一系列对不同波长光响应的光开关分子胶水，优化了它们的光物理性质和在细胞内的稳定性。这项技术已成功应用于调控细胞内蛋白质定位、酶活性、蛋白质水平以及细胞内货物转运等多个生物过程。

sCID技术的出现不仅丰富了精准调控生物体系的技术手段，还为研究复杂的生命过程和合成生物学开辟了新的道路。未来，这项技术有望在基础研究和医学应用中发挥重要作用，帮助我们更好地理解生命的奥秘。

该项成果被评为热点文章发表在近期的《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）^[1] 和《欧洲化学》（Chem. Euro. J.）^[2]上，论文第一作者为张军博士和Laura Herzog博士。

1. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Modular Photoswitchable Molecular Glues for Chemo-optogenetic Control of Protein Function in Living Cells

Jun Zhang, Laura Herzog, Dale Corkery, Tzu-Chen Lin, Laura Klewer, Xi Chen, Xiaoyi Xin, Yaozong Li, Yaowen Wu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202416456

2. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Visible-light-switchable Molecular Glues for Reversible Control of Protein Function

Jun Zhang, Laura K. Herzog, Shuang Li, Xi Chen, Yao-Wen Wu*

Chem. Euro. J., 2025, DOI: 10.1002/chem.202403808