从天然产物中挖掘具有癌症免疫原性的化疗药物先导化合物：一类新型嵌合型聚酮化合物家族的发现

近年来，癌症治疗领域的一个研究重点是发现具有免疫原性化疗特性的化学药物。这类药物结合了化疗和免疫疗法的双重优势，不仅能直接杀伤癌细胞，还能激活宿主免疫系统，触发强大的抗癌免疫反应。近日，美国南卡罗来纳大学化学及生物化学系李杰团队和匹兹堡大学药学院吴祺豪团队建立了一种新型小分子天然产物高通量筛选平台，并利用该平台发现了一类具有显著免疫原性和细胞毒性的复杂天然化合物——Aspercyclicins。这一研究为癌症治疗，特别是针对罕见癌症“黏液性腹膜假瘤”（Pseudomyxoma Peritonei, PMP）的药物开发提供了科学基础和创新手段。

传统癌症化疗药物的细胞毒性常导致对正常细胞的损伤，并伴随免疫抑制作用，阻碍宿主免疫系统消灭癌细胞，因而容易引发副作用、耐药性及肿瘤复发等问题。另一方面，癌症免疫疗法虽通过激活免疫系统对抗癌症，但对许多患者无效。近年来，多项研究表明，部分小分子化合物，包括具有多种骨架的天然产物可以同时具有细胞毒性和免疫原性。这些小分子化合物通过诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），激活先天性和适应性免疫反应，从而达到有效的抗癌效果。然而，目前发现的具有ICD活性的小分子数量有限。天然产物拥有巨大的化学多样性和内在生物活性，因此，天然产物在ICD诱导剂的发现可能具有重要角色，在这一领域存在巨大的发展潜力。

针对系统筛选潜在的天然产物小分子ICD诱导剂，南卡罗来纳大学李杰团队和匹兹堡大学吴祺豪团队建立了一个高通量的活性化合物筛选平台。该平台通过整合高通量筛选，基于代谢组学的化学信息学分析以及微晶电子衍射（MicroED）技术，可快速识别，定向追踪具有新颖结构和显著生物活性的小分子天然化合物。在该研究中，团队首先构建了一个菌株来源及多样性广泛的微生物库，通过活性代谢组学筛选，从含有100个菌株的提取物库中高效，靶向发现了一系列具有ICD诱导活性的海洋真菌来源次生代谢物——aspercyclicins。这类化合物具有紧密堆积的复杂多环聚酮新骨架，包括连续的稠环、桥环和螺环。研究通过采用MicroED技术，从高活性组分的混合物中直接解析了aspercyclicin A的化学结构。此外，通过对产生菌的基因组分析，团队还揭示了aspercyclicins家族可能的嵌合型生物合成机制。微生物通过整合两条独立的聚酮生物合成途径，产生了结构复杂且具有良好生物活性的新型药效骨架。Aspercyclicins在多种癌细胞系中表现出广谱的ICD诱导活性，包括对PMP细胞的显著活性，其作用效果与多个临床抗癌药物相当。同时，相较于治疗PMP常用的临床药物mitomycin，aspercyclicins对正常细胞具有较低的毒性。此外，该研究表明aspercyclicins可以通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和激活抗原递呈细胞，诱导了癌细胞的免疫原性死亡，从而激发保护性抗肿瘤免疫机制。

目前，PMP是一种缺乏有效治疗药物及手段的稀有癌症，aspercyclicins因其对正常细胞的低毒性和ICD诱导活性，展现了作为免疫原性化疗药物开发的可能性，为填补PMP药物研发领域的空白带来了希望。值得注意的是，aspercyclicins的发现不仅扩展了ICD诱导剂的小分子库，为PMP治疗提供了第一个潜在药物先导物，也为癌症免疫原性化疗药物的开发开辟了新路径。更为重要的是，该研究验证了整合高通量活性筛选、代谢组学、和MicroED技术等多种技术平台用于挖掘原创小分子天然药物先导化合物的有效性。

该成果近期发表在Journal of the American Chemical Society，文章的第一作者是南卡罗莱纳大学博士后薛丹。本研究受到了NIH 以及 National Organization for Rare Disorders (NORD)的资助。

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Discovery of a Chimeric Polyketide Family as Cancer Immunogenic Chemotherapeutic Leads

Dan Xue, Mingming Xu, Michael D. Madden, Xiaoying Lian, Ethan A. Older, Conor Pulliam, Yvonne Hui, Zhuo Shang, Gourab Gupta, Manikanda K. Raja, Yuzhen Wang, Armando Sardi, Yaoling Long, Hexin Chen, Daping Fan, Tim S. Bugni, Traci L. Testerman, Qihao Wu*, Jie Li*

J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 265–277, DOI: 10.1021/jacs.4c09582