蛇年说蛇：从欧阳锋的绝技到救命药

一提到蛇，不少人都会脸色一变，首先想的一个字就是“怕”，两个字就是“怕怕”，三个字就是“很怕怕”。在2009年《科学美国人》所评出的人类最害怕十大事物中，蛇就勇夺榜首。那到底为啥怕蛇呢？其实很多人也说不清楚，进化心理学认为：人怕蛇是本能反应，其并非在生活中习得，而是人类祖先的遗传。在原始社会，人类祖先必须要具有敏锐的发现蛇并迅速远离它的能力，这样才能生存下来。这种集体潜意识式的遗传，导致后来人们高估了蛇的危险，潜移默化的就怕蛇了，不信你看，古人就有“杯弓蛇影”的害怕。

在中国传统文化里，蛇是一种令人爱恨交织的文化符号。以十二生肖为例，只有蛇具有复杂的象征意义，文化色彩毁誉参半。一方面，人们害怕蛇的致命毒性和攻击性；另一方面，蛇会蜕皮再生，在古人看来就象征着重生和长寿。在我国出土的绘画作品中，人类始祖伏羲和女娲，大多都是以人首蛇身的形象出现的。《山海经》里有多次描述蛇的内容，诗词歌赋等文学作品里也常常提到蛇。《诗经·小雅》中就有“维虺维蛇，女子之祥”的描写；屈原在《楚辞·天问》中，有“一蛇吞象，厥大何如”，这或许就是“人心不足蛇吞象”的最早出处；曹操在《龟虽寿》中提到“腾蛇乘雾”；李白在《蜀道难》里也有“夕避长蛇”的诗句。

图1. 西毒欧阳锋和他的蛇杖。图片来源于网络

看过金庸作品的人，肯定会对老毒物西毒欧阳锋和他的蛇印象深刻。欧阳锋的武功里就有灵蛇拳法和灵蛇杖法，这灵蛇杖上盘旋着两条毒蛇，是欧阳锋以数种最毒之蛇，相互杂交，产生的两条怪蛇（图1）。杖头毒蛇咬人一口，被咬之人浑身奇痒难耐，即刻毙命。欧阳锋还曾经用杖头毒蛇的两滴毒液，混入半酒杯清水，短时间之内就将大海里成千上万条鲨鱼杀死。虽然小说有些夸张，但蛇毒的威力的确让人头皮发麻。现实世界里，蛇毒同样恐怖。据统计，每年有超过9.5万人死于毒蛇咬伤，另有30万人有永久性残疾（Lancet, 2017, 390, 2）。

图2. 蛇毒组成成分。图片来源：Toxins

研究发现，蛇毒通常是由20到100种成分的混合物组成，其中超过90%是肽和蛋白质，分为酶和非酶形式，这些物质是蛇类捕食、防御并帮助其消化食物的工具（图2）。目前研究较为广泛的酶包括金属蛋白酶、磷脂酶A2 (phospholipases A2, PLA2s)、透明质酸酶 (hyaluronidase)、乙酰胆碱酯酶、L-氨基酸氧化酶 (L-amino acid oxidase, LAAO) 和丝氨酸蛋白酶等；非酶蛋白包括三指毒素 (three-finger toxins, 3FTxs)、C型凝集素样蛋白、解离素、富含半胱氨酸的分泌蛋白和蛋白酶抑制剂等（Toxins, 2018, 10, 474）。蛇毒液的成分组成会随物种的不同而变化，并因大小、性别、生境、食物和季节的不同而发生改变，每种蛇毒液具有其药理特征谱。主要生物活性包括神经毒性、血液毒性和细胞毒性，蛇毒成分的分离、分析与鉴定等研究已成为当前功能蛋白质领域的热点。

关于蛇毒研究的经典综述当属葡萄牙波尔图大学Pedro A. Fernandes教授课题组2022年在Nature Reviews Chemistry 上发表题为“The chemistry of snake venom and its medicinal potential”的综述文章，重点论述了蛇毒的化学性质和蛇毒在药物开发中的药用潜力。

2007-2021年间，科学家们对于蛇类的研究基本侧重于眼镜蛇科（Elapidae）与蝰蛇科（Viperidae）。眼镜蛇毒主要包含七个家族的肽和蛋白质，其中磷脂酶 A2（PLA2s）和三指毒素（3FTxs）通常是主要成分，在毒液的作用中起主导作用，主要会引起神经毒性、细胞毒性和心脏毒性，而蝰蛇毒主要包括来自九个蛋白质家族的毒素，其中，PLA2s 、蛇毒金属蛋白酶SVMPs 和 蛇毒丝氨酸蛋白酶SVSPs 为主导，占整个毒液蛋白质组的 70%，通常会引起肌肉毒性和血液毒性。

下面简单介绍四个主要的蛇毒酶类：SVMPs、PLA2s、SVHYs和 SVSPs。

蛇毒金属蛋白酶（snake venom metalloproteinases，SVMPs）是由一类具有不同结构域组成的锌依赖性蛋白酶，分为P-I、P-II和P-III 3种，SVMPs占大部分毒蛇的蛇毒总蛋白的30%。SVMPs是引起蛇伤后出血的主要因素。研究表明，SVMPs可通过直接作用于毛细血管而引起出血，分解基底膜组分的关键肽键，这种降解导致毛细血管壁的机械稳定性减弱，毛细血管壁膨胀、破坏，发生血液渗漏以及微血管损伤。SVMPs在蛇毒诱导的组织损伤的发生中起关键作用，是开发新型抗蛇毒药物的重要靶点。

蛇毒磷脂酶A2（snake venom PLA2s，svPLA2s）在蛇毒中以活性酶和非活性 PLA2 样蛋白的形式存在，主要催化水解细胞膜磷脂的 sn-2 酯键，生成脂肪酸和溶血磷脂。根据等电点（pI），PLA2s 也可以分为酸性和碱性亚型，碱性亚型具有更高的膜亲和力，因此毒性更高。svPLA2s 具有广泛毒性效应，包括肌毒性、心毒性、神经毒性、肾、肝毒性和全身出血等损伤，还可诱导炎症介质、血管舒张和血管收缩介质的释放，如前列腺素、组胺、血小板活化因子、儿茶酚胺、多巴胺、一氧化氮和内皮素。

蛇毒透明质酸酶（snake venom hyaluronidases, SVHYs）是降解细胞外基质及血管、毛细血管、平滑肌周围结缔组织透明质酸的主要酶，能损伤靶器官的结构完整性，促进其他毒素的分布与毒性效应，因而被称为“传播因子”。SVHYs的催化活性极不稳定，受蛇的年龄、种类与栖息地的影响较大。目前，SVHYs的研究重点在于开发这些酶的抗体及设计合成或筛选天然抑制剂，以改善蛇伤的抗蛇毒血清的治疗有效性。

蛇毒丝氨酸蛋白酶（snake venom serine proteinases, SVSPs）是蛇毒中一类重要的具有明显的抗凝、溶栓、促血小板聚集等功能的蛋白水解酶，对凝血-溶栓系统的作用广泛，在临床上有很大的应用价值。虽然其一级结构具有很大的同源性，但是不同的 SVSPs 却作用于不同的底物，而且一种 SVSP 往往同时能对多种蛋白底物或者小分子底物具有水解能力，是研究蛋白质结构和功能的极好模型。

下面再介绍蛇毒多肽类：

三指毒素（3FTxs）家族多肽由60-74个氨基酸残基组成，具有相似的独特保守结构，由3个环和1个疏水性球形中心组成，形似3根手指，故名三指毒素。3FTxs中存在4-5个二硫键，三维结构稳定。3FTxs靶蛋白主要位于神经系统及心脏，其中神经系统靶点包括毒蕈碱乙酰胆碱受体与烟碱型乙酰胆碱受体，能引起神经与肌肉损伤。眼镜蛇属和唾蛇属3FTxs具有心脏及细胞毒性，这些毒素可引起心肌收缩、抗凝血功能障碍、细胞裂解及膜稳态失衡等效应。近日，华盛顿大学和丹麦技术大学科学家在Nature报道了使用深度学习方法重新设计蛋白来结合来自3FTx家族的短链和长链α-神经毒素和细胞毒素易于获得的下一代抗蛇毒血清治疗提供基础。未来我们会带来详细的介绍。

蛇毒解离素是一类含Arg (或Lys)- Asp结构 (Arg-Gly-Asp, RGD或Lys-Gly-Asp, KGD基序) 的多肽，解离素与金属蛋白酶由相同的前体蛋白修饰后产生，富含半胱氨酸，与解离素-金属蛋白酶蛋白家族在系统发育上相关，是整合素的天然拮抗剂。解离素通过RGD三肽基序竞争性阻断整合素与其配体结合，是强效的整合素拮抗剂。目前, 应用模拟解离素分子结构进行药物设计的策略已被重点用于开发新型抗肿瘤和抗血栓药物。

蛇毒如此毒，有没有解药呢？目前，抗蛇毒血清是毒蛇咬伤中毒唯一特异性药物。血清中含有蛇毒高亲和力抗体，能有效减轻蛇毒所致的致死性全身作用，可显著降低毒蛇咬伤的死亡率。但抗蛇毒血清在治疗蛇毒引起的局部病理效应方面是无效的。植物药能中和蛇毒中svPLA2s和SVHYs等多种酶，可增强膈肌收缩，减轻蛇毒对机体蛋白损伤等特性。中药中的徐长卿、半边莲（家有半边莲，可以伴蛇眠）、七叶一枝花（屋有七叶一枝花，毒蛇绕着不进家）等都有解蛇毒的功效。天然植物药作为替代或补充治疗将是蛇伤临床防治的重要方向。

蛇毒虽然毒，但也可以“以毒攻毒”，治病救人。在过去的几十年里，科学家们已经从蛇毒中分离或衍生出了多种进入临床试验或已应用于临床的药物。蛇毒成分衍生物卡托普利是FDA批准的第1个血管紧张素转换酶抑制剂，它在蛇毒药物研发中具有里程碑意义。除此之外，蛇毒也为高血压、血栓形成等心血管疾病防治药物的开发提供了极具价值的先导化合物。已获FDA批准的Integrilin^® (eptifibatide) 和Aggrastat^® (tirofiban) 是基于蛇毒成分开发的药物，利钠肽、血凝酶和巴曲酶等药物对心血管疾病有效（图3）。蛇毒还可用于研发抗肿瘤药物、神经退行性疾病药物，以及抗炎、抗菌、抗病毒、镇痛及免疫调节药物。

图3. 基于蛇毒的上市药物。图片来源：Nat. Rev. Chem.

总之，随着蛇毒成分的结构和功能阐明、分子靶标的确定，毒蛇咬伤诊疗方案也将逐步完善，蛇毒在基础与临床中的应用范围也将逐渐拓宽。随着科学家们对蛇毒源性药物的安全性、毒性机制、毒代动力学和智能给药系统等的研究，蛇也将为人类提供越来越多的用途，我们对蛇的认识也如蛇蜕皮一样不断的刷新。

最后，祝大家蛇年大吉，巳巳如意。

主要参考文献：

1.Oliveira, A.L., Viegas, M.F., da Silva, S.L. et al. The chemistry of snake venom and its medicinal potential. Nat. Rev. Chem. 2022. 6, 451-469.

2. 董德刚, 王万春, 邓中平. 蛇毒研究进展:从致命毒素到新药开发[J]. 药学学报, 2020, 55(9): 2019-2026.

3. Dennis, E. A., Cao, J., Hsu, Y . H., Magrioti, V.  & Kokotos, G. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature. 2025, https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x 

4.新华网：蛇年说蛇：令人爱恨组成的文化符号

5.新华网：漫谈中国文化里的蛇

6.中国科普博览：蛇年说蛇，http://www.kepu.net.cn/zt/snakeyear/