不对称催化在药物分子合成领域中扮演着重要角色,而理解手性诱导模式是不对称合成研究中的一个核心课题。通过对手性诱导模式的研究,人们不仅能够优化现有的催化剂,还能够构思并实现全新的化学反应。手性联萘酚(BINOL)-金属复合物作为一类关键的不对称催化剂,在有机合成中有着重要的地位(图1a)。这类催化剂通常被认为是通过手性配体和底物之间的弱相互作用来实现手性诱导。例如,在先前Rueping等人报道的BINOL-Al催化杂芳酮类化合物得不对称硼氢化反应中(图1b),提出对映体选择性的关键在于配位环境与底物之间产生的位阻效应。
图1. BINOL-金属催化剂。图片来源:Nat. Commun.
近日,南京大学化学化工学院黎书华(点击查看介绍)、王国强(点击查看介绍)课题组通过结合理论计算与实验研究,揭示了在BINOL-Al催化体系中,手性BINOL配体可以诱导一类热力学稳定的六配位铝物种的非对映选择性自组装(图1c)。在计算研究的基础上,该团队利用单晶-XRD、NMR以及ECD等表征技术,证明了六配位铝物种的存在。基于这一新发现的六配位铝物种,研究人员提出了一条全新的反应路径,其中包括配体协助的氢负迁移、Al-O/O-B σ键复分解以及配体交换步骤。其中,配体协助的氢负迁移被确定为立体化学决定步骤,反应的对映选择性源于铝中心的手性,而非传统的位阻效应。该工作首次提出金属中心手性在BINOL-金属不对称催化体系中作为对映选择性的来源,为理解此类催化剂的作用机制提供了新的视角。相关研究成果发表在《自然·通讯》(Nature Communications)期刊上。
图2. BINOL配体诱导生成的六配位铝物种活性催化物种(能量:kcal/mol)。图片来源:Nat. Commun.
在该研究中,作者发现六配位铝物种共有8种构型,其相比传统的Al-H物种均表现出较高的热力学稳定性(图2)。这些六配位铝物种均展示出金属中心手性。其中,12c是这些构型中最稳定的,而次稳定的12g相对12c的能量高出4.5 kcal/mol。12c独特的稳定性可以由π-π堆积以及对位效应来解释。在此之前,形成具有金属中心手性的复合物通常需要过渡金属或使用多齿配体。然而,这项研究表明BINOL诱导的非对映选择性自组装来实现这一目标新的方法。
图3. 中间体分离和表征。图片来源:Nat. Commun.
基于计算研究的发现,作者推测热力学稳定的六配位铝物种理论上是可以分离并表征的。经过一系列条件优化,他们最终成功地分离出了六配位铝物种的晶体,并通过单晶-XRD对其结构进行了表征(图3a)。随后的ECD等实验证实了这些六配位铝物种在溶液相中存在构型间的异构化现象。随后的催化活性测试结果显示,该物种能够高效催化多种取代基修饰的杂芳酮进行不对称硼氢化反应,其催化效果甚至优于原位生成的催化剂。这证明了六配位铝物种不仅具有催化活性,而且是原位催化中的关键中间体。
图4. 六配位铝催化的手性诱导机制。图片来源:Nat. Commun.
六配位铝物种展现出了两亲性特征:其中的烷氧阴离子配体具有亲核性,而羰基部分则具有亲电性。当烷氧阴离子与HBpin中的B原子结合时,HBpin中的氢负的亲核性得到了显著增强,从而促进了它对羰基的亲核进攻。由于六配位铝物种的立体构型是专一且固定的,这种配体协助的氢负迁移过程同样具备立体专一性。生成(R)和(S)构型产物最有利的过渡态如图4所示,计算预测的能垒差异为8.3 kcal/mol,这与实验中观察到的高对映选择性(99% ee)相符。在确立了反应的活化模式后,作者深入探讨了对映选择性的来源。为了更精确地理解这一机制,他们将反应的相对能垒差(ΔΔGRelǂ)分解为两部分:六配位铝中间体之间的热力学稳定性差异(ΔΔGInt)和对映过渡态的固有能量差(ΔΔGIntriǂ),即:
ΔΔGIntriǂ = ΔΔGRelǂ - ΔΔGInt
通过计算分析,作者发现六配位铝中间体之间的热力学稳定性差异ΔΔGInt对总能垒差的贡献超过了一半。这意味着,产物的对映选择性主要来源于六配位铝物种中配体的不同排列方式,具体来说,就是铝中心的手性。因此,手性传递的路径为从BINOL配体的轴向手性开始,经过铝中心手性,最终到产物的手性。
图5. 催化循环。图片来源:Nat. Commun.
基于计算和实验研究,作者提出了如图5所示的催化循环。首先,手性BINOL配体诱导六配位铝物种I的非对映选择性自组装。在溶液中,物种I与其他可能存在的低稳定性的构型共存。接下来,物种I经历配体协助的硼氢化过程,形成中间体II。手性BINOL配体诱导出的铝中心手性决定了硼氢化的对映选择性。中间体II随后可以通过两种路径继续反应:一是通过Al-O/O-B σ键复分解及配体交换,二是直接进行配体交换,最终都会释放产物并重新配位底物再生活性物种I,从而完成催化循环。
综上所述,通过对BINOL-Al催化的不对称硼氢化反应进行深入的计算和实验研究,作者提出了一种基于六配位铝物种的催化机理。手性BINOL配体诱导的非对映选择性自组装生成了热力学稳定的六配位铝活性物种,并且铝中心手性决定了产物的绝对构型。作者成功分离并表征了具有催化活性的六配位铝物种单晶,这一实验结果强有力地验证了理论计算的结果。该工作证明了BINOL配体与主族金属(如铝)结合可以原位组装成金属中心手性催化剂。此发现拓宽了基于BINOL配体的不对称催化的思路,为未来设计和优化相关不对称催化体系提供了宝贵的指导。
相关研究成果发表在Nature Communications 杂志上,该论文的第一作者为南京大学博士生李振兴,通讯作者为南京大学化学化工学院黎书华教授和王国强副教授。南京大学化学化工学院朱从青教授、赵越教授,强剧莉教授、扬州大学高留州副教授等分别在关键中间体的单晶分离的解析、溶液相的电子圆二色谱表征等方面提供了指导与帮助。该工作得到了国家自然科学基金、新基石科学基金和中央高校基本科研业务费的支持。
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An unusual chiral-at-metal mechanism for BINOL-metal asymmetric catalysis
Zhenxing Li, Pengfei Chen, Zhigang Ni, Ranran Wang, Congqing Zhu, Liuzhou Gao, Yue Zhao, Guoqiang Wang & Shuhua Li
Nat. Commun., 2025, 16, 735, DOI: 10.1038/s41467-025-56000-y
导师主页
黎书华
https://www.x-mol.com/university/faculty/11572
课题组主页
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王国强
https://www.x-mol.com/groups/wang_guoqiang
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