非共价作用是超分子化学的核心,理解和运用新型非共价作用对于构建功能超分子体系,实现高效、高选择性的识别与转化具有重要意义。阴离子–π作用作为一种新型非共价作用,自本世纪初被人们所认识,并逐渐引起广泛关注。利用阴离子–π作用作为一种驱动力进行反应设计以实现有效的催化转化,十分令人期待。有别于经典的“位点活化”模式,阴离子–π活化利用一个大的芳香表面容纳稳定反应组分及过渡态,具有灵活动态的特点,但与此同时,如何实现有效的活化特别是选择性控制非常具有挑战。
近期,中国科学院化学研究所王其强研究员(点击查看介绍)团队发展了协同阴离子–π催化设计策略,利用缺电性分子笼空腔促进协同阴离子–π活化,实现了酸酐的高选择性去对称化反应,对一系列底物获得了几乎定量的转化和高达94% ee的对映选择性。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。
王其强研究员团队近年来一直致力于分子识别与超分子催化方面的研究,通过构建功能化大环和分子笼,利用多重非共价作用的协同,发展高效识别和超分子催化体系(Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3227-3240)。在前期工作中,他们利用三嗪分子笼易于合成修饰、具有协同阴离子–π作用空腔,建立了协同阴离子–π催化模式,在催化不对称脱羧Mannich反应中,获得了优异的转化(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20650-20655; Chem. Eur. J. 2022, 28, e202103303 (concept review))。
为进一步发展协同阴离子–π催化策略,作者设想是否可以利用协同阴离子–π作用实现对重要官能团羰基的活化。他们在获得的晶体结构中发现,丙酮分子可以同时与两个缺电子的三嗪π面形成孤对电子–π结合,DFT计算进一步显示酸酐化合物可以通过协同孤对电子–π作用结合在分子笼缺电性V-形空腔中,相关的核磁滴定、质谱研究佐证了这一结合模式(图1)。
图1. 三嗪分子笼及其丙酮复合物、戊二酸酐复合物结构
受主客体结合作用研究的启发,作者设想以该分子笼为核心骨架,通过引入手性胺侧基提供亲核活化和手性环境,利用V-形空腔在基态对酸酐底物孤对电子–π结合、在过渡态中形成更为有利的协同阴离子–π作用,实现对酸酐的有效活化与选择性控制(图2)。
图2. 协同阴离子–π催化反应设计
作者从三氯母体分子笼出发,通过简单一步亲核取代反应,以优异的产率(> 80%)合成了一系列含有O-连接金鸡纳碱侧基的手性分子笼化合物。将其应用于催化甲醇对戊二酸酐的去对称化醇解反应,发现正丁基修饰的辛可尼丁-分子笼催化剂具有最好的催化结果,对一系列底物可得到几乎定量的转化和高达94% ee的对映选择性(图3)。
图3. 分子笼催化酸酐去对称化醇解反应
作者利用一系列的控制实验、质谱监测、底物结合研究、Michaelis−Menten分析和理论计算手段对催化机理进行了详细研究。结果表明分子笼缺电性V-形空腔在反应活化和选择性控制上发挥了至关重要的作用。在相同的反应条件下,无论对于反应速率和对映选择性,分子笼催化效果均显著优于非笼对比化合物和简单的辛可尼丁化合物(图4)。
图4. 控制实验
DFT计算结果显示,分子笼催化剂V-形空腔能够很好地容纳酸酐底物分子,在基态复合物中形成双重孤对电子–π作用和额外的C–H···π相互作用,空腔在结合过程产生了一定的扭曲和收缩。在优势过渡态中,V-形空腔通过两重协同的阴离子–π作用,稳定了酸酐上受甲醇进攻累积的负电荷(图5)。
图5. 底物复合物及催化过渡态优化结构
该项工作揭示了阴离子–π活化的潜力,为发展新型非共价作用驱动的高效选择性催化提供了启示。相关研究结果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,第一作者是中国科学院化学研究所在读博士生岳铭森,通讯作者是中国科学院化学研究所王其强研究员。该项工作得到了科技部重点研发专项和国家自然科学基金委的资助。
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Cooperative Anion–π Catalysis with Chiral Molecular Cages toward Enantioselective Desymmetrization of Anhydrides
Ming-Sen Yue, Na Luo, Xu-Dong Wang, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, Qi-Qiang Wang*
J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.4c15978
导师介绍
王其强
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