华中师范大学吴安心/东南大学向嘉辰团队Nat. Commun.：I₂-DMSO组合试剂系统介导下构建杂环方法学的新拓展—骨架编辑

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

近百年以来，合成化学家和药物研究者一直被“分子编辑”的广义概念所深刻吸引，因为这是修饰和改变分子结构最为直接的方式。2022年M. D. Levin等人引入新术语，将“骨架编辑”定义为“分子编辑”的子集，它涉及分子骨架的精确修饰和改造。基于结构简单的有机小分子，通过精确的外围编辑（peripheral editing）和骨架编辑（skeletal editing），构建结构多样性的分子骨架是现代有机合成的核心内容。近十几年来，分子编辑领域取得了巨大进展，但目前主要集中在C-H键官能化（外围编辑）上，很少用于核心分子骨架的编辑。事实上，关于芳香族化合物的解构开环过程相关的骨架编辑想法直到近些年来才不断出现。该领域的先进技术包括单原子编辑（插入、删除、替换）、原子对交换（CN到CC、NN到CC）、解构官能化（C-C键裂解、C-N键裂解）等。对于特定的杂芳烃编辑需要实现其去芳构化/化学键裂解过程，不仅要克服体系强大的芳香性，还要裂解其非张力骨架中的σ键，这是一个艰巨的挑战。但开发杂芳烃更加丰富多彩的骨架编辑模式仍然令人神往，因为这样可以实现分子的骨架跃迁，这是其它外围分子编辑所不可能实现的。

吴安心教授课题组过往20多年设计“I₂-DMSO组合试剂系统介导下构建杂环合成工具箱”策略中，主要基于成键反应和环化策略开发出大量杂环合成的新型反应例证，但基于断键反应来设计构建杂环的研究例证相对匮乏，尤其是芳香杂环的断键解构过程，成为课题组亟待探索并解决的研究方向。近日，该团队将芳香杂环的优先断键开环，再重构成键的骨架迁跃策略去高效构筑复杂的多氮稠环骨架纳入到I₂-DMSO组合试剂系统介导下进行，即基于5-羟基吡唑C=N键的开环重构策略实现其环升级形式的骨架编辑，成功构建吡唑并吡啶并哒嗪的5/6/6多氮稠杂环骨架，不仅丰富了I₂-DMSO组合试剂系统介导下合成杂环案例，同时也突破了吡唑的开环骨架编辑挑战性课题（图1）。相关成果发表于Nature Communications。

图1. 杂芳烃骨架编辑的一些反应模式

根据文献调研发现，五元杂芳烃（包括呋喃、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、噻吩等）也都有骨架编辑的个例报道，而对于具有显著药效团特性的吡唑，其解构开环研究相对有限。尽管吡唑的解构过程已经发展了近60年，但还不能绕过N-N键裂解（图2 A和B）。可以理解的是，这些开创性的贡献选择了吡唑环体系中键能最低的N-N键作为裂解的切入点（键能：N-N键，~159 kJ/mol；N-C键，~305 kJ/mol；N=C键，~615 kJ/mol）。作者认为，在吡唑环的开环过程中避免破坏N-N键不仅在合成上有价值，而且在机理上也很有挑战性，从而使得产物中能继承这种难以形成但易于断裂的化学键。为了解决这个问题，作者设计在吡唑的C5处引入一个辅助羟基，以实现两个基本目的：（a）增加吡唑环的电子云密度，产生一个高活性的C4亲核位点，增加环加成反应的可能性；（b）赋予吡唑通过互变异构自发进行去芳构化的能力。然而据报道，在DMSO等非质子溶剂中，5-羟基吡唑更倾向于不利于反应的芳香性的酚型结构（I），且核磁共振谱证实了这一点。作者认为有质子酸存在的DMSO中，通过质子的1,5-氢迁移，互变异构体平衡可能发生改变，从而有助于吡唑暂时摆脱芳构化状态，形成推拉电子结构的烯胺酰胺类型的III，导致C=C双键富电子且分布不均匀，进而有可能被分子间环加成反应所捕获。基于作者前期开发的I₂-DMSO合成工具箱的大量研究案例，他们认为在I₂-DMSO体系存在下使用芳基乙酮和5-氨基吡唑将直接产生氮杂烯基亚胺酮作为氮杂-[4+2]环化的理想前体；从而与互变后的5-羟基吡唑发生区域选择性的[4+2]环化过程获得中间体IV，然后由于C3-H的高反应性而被氧化成共轭程度更大的V，前芳香化中间体V将经历芳构化驱动的C-N键消除裂解开环以得到VI，从而形成吡啶环。作者认为，中间体V直接氧化芳构化获得副产物吡啶并吡唑酮应该是比消除更慢的步骤。最后，开环形成的自由酰基肼和芳基乙酮预留的酮羰基（hook）能刚好反应关环，实现吡唑并哒嗪-6-酮骨架的一锅法合成（图2C）。作者认为，这种骨架编辑不仅是一个传统的环扩展，也不是一个解构功能化，而是一个名为环升级的独特模型。在这里I₂-DMSO试剂与过氧化二叔丁基（DTBP）一起用作该环升级反应的反应试剂。超过85个不同的实例说明了5-羟基吡唑转化为5/6/6多氮稠杂环的过程。

图2. 吡唑开环重构策略—环加成诱导骨架编辑的背景和设想

为了进一步验证该方法实用性，作者使用DIC和DMAP缩合剂将薄荷醇、冰片、金刚烷胺、丙磺舒、莰烷酸和布洛芬这些天然产物或者药物分子，构建成含有酯基或酰胺结构的苯乙酮作为反应底物，均能顺利的获得活性分子修饰的目标多氮稠杂环（7c-7h），反应中敏感基团酯基和酰胺键也都能耐受，且未发现消旋化的手性中心（图3 A）。作者还将对溴苯乙酮和二甲基-5-氨基吡唑的反应（4n和6b）放大到8.0 mmol的克级规模，其分离收率仅有略微下降（图3 B）。紧接着，作者用钯催化偶联反应将产物4n上修饰了苯乙炔基和磷酰基，产物分子都展现出良好的耐受性（图3 C）。最后将具有酰胺结构的分子6i在三氯氧磷的作用下，能高产率的将羟基转化为氯原子，从而也将产物转化成了全芳香性的吡唑并吡啶并哒嗪骨架10（图3 D）。

图3. 反应的实用性研究

为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验（图4）。首先，α-碘苯乙酮（1ad）和苯基酮醛水合物（1ac）被鉴定为反应中间体（图4 a和b）。此外，深入研究苯基酮醛水合物（1ac）作为底物时的转化情况，在没有I₂的情况下与2a和3a反应，产率会下降至52%；而当同时没有I₂和DTBP存在时，几乎不能获得产物。而当仅用HI作为添加剂，目标产物产率能达到65%。说明这个转化过程中酸度和碘浓度都十分关键，而DTBP的存在则可以提升反应产率（图4b）。随后，作者尝试了三种自由基捕获试剂对于反应的影响，作者认为C-N的裂解开环过程应该不是自由基驱动的反应历程（图4c）。

根据探究实验和相关文献的支撑，作者提出了一个可能的反应机理，通过使用氘代苯乙酮作为反应机理的探针，并且得到了原位高分辨质谱的进一步的支持（图4d）。由氘代苯乙酮启动的多米诺反应由碘代反应和Kornblum氧化产生苯基乙二醛中间体1ab-D，随后5-氨基吡唑的C-4位对1ab-D进行亲核加成以获得中间体A，紧接着A发生消除脱水获得烯基亚胺结构的双烯体B。与此同时，在质子酸催化下，3a进行1,5-氢迁移产生了瞬时脱芳构化的互变异构体，以用于氮杂的极性[4+2]环化反应获得中间体C。而HRMS强有力的证实了C-3和C-4位的C-H键氧化优先于C-N键的氧化，胺缩醛中间体D的生成则使得六元环更趋近于芳香性的吡啶环，吡啶环的芳构化动力和在质子协助下从而驱动了C-N键的消除开环，以获得中间体F。最后，开环得到的游离氨基会和羰基脱水得到最后的6/6/6稠环分子骨架4a，从而完成羟基吡唑向稠杂环的骨架编辑。

图4. 反应机理的研究

综上所述，吴安心和向嘉辰团队报道了一种使用芳基乙酮、5-氨基吡唑和5-羟基吡唑的多组分反应，以合成吡唑并吡啶并哒嗪-6-酮骨架。该反应为吡唑骨架编辑提供了一个独特的范例，其中5-羟基吡唑作为新生成的6/6稠合双环的五原子系链。该反应由I₂-DMSO试剂体系所实现，并由DTBP促进转化，具有高产率和良好的官能团相容性，因此可以以模块化的方式获得具有药用价值的富含氮原子的三环化合物。机理研究支持[4+2]环化和C-N键的芳构化驱动的消除反应是实现转化的关键。在该反应条件下，吡唑核心中最弱的N-N键的先断开完全被避免。作者预计这种环升级策略将扩展到其他芳香族化合物。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是华中师范大学2021级博士研究生周游，通讯作者为华中师范大学吴安心教授和东南大学向嘉辰副教授。研究工作得到了国家自然科学基金（22171098和22301035）的大力资助；同时也获得了成都硅宝科技股份有限公司的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Transforming an azaarene into the spine of fusedbicyclics via cycloaddition-induced scaffold hopping of 5-Hydroxypyrazoles

You Zhou, Shuang-Gui Lei, Baihetiguli Abudureheman, Li-Sheng Wang, Zhi-Cheng Yu, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu

Nat. Commun., 2024, 15, 10907. DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9

吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成届受到高度赞誉和广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chin. Chem. Lett., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士6名、硕士9名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。

https://www.x-mol.com/groups/wu_anxin 

向嘉辰副教授简介

向嘉辰，东南大学化学化工学院副教授，博士生导师。2012 年本科毕业于华中师范大学（化学与生物学基地班）。2018 年于华中师范大学获得博士学位，导师为吴安心教授。2017-2018 年期间，在中科院上海有机化学研究所联合培养，师从游书力院士。2018-2020 年，在瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）从事博士后研究，合作导师为祝介平教授。2021 年 03 月至今于东南大学工作。现以第一作者/通讯作者身份在Nat Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., 等国际权威期刊上发表论文二十余篇。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：众所周知，我们课题组长期致力于I₂-DMSO组合试剂体系构建杂环的研究。我们发展了很多成键和环化反应的案例，但是断键开环后，再重构成键的反应策略我们组开发的是很匮乏的，仅有2019年我们开发的一篇脯氨酸开环重构的工作(Org. Lett. 2019, 21, 4939)；而对于杂芳烃的工作我们只有喹啉开环成苯并咪唑的研究(Org. Lett. 2021, 23, 2559)。因此，我们一直期望基于I₂-DMSO体系开发出杂芳烃基于开环重构策略，实现其环升级形式的骨架编辑去构建新的稠杂环骨架。其实骨架编辑最早在1881年就被发现了，由化学家Ciamician和Dennsted发现吡咯和吲哚分别向吡啶和喹啉的编辑转变。但是直到近年，Skeletal editing和Scaffold hopping这两个词才被芝加哥大学的Mark D. Levin等人2020年后在正刊上正式提出来的(Nature, 2021, 593, 223; Science, 2022, 376, 527)。而我们这个课题的设计和探索也正好是在2021年的9月，与他们的想法不谋而合，不过当时我们一直称之为开环重构。当时我和学生在讨论课题时设想，我们组利用I₂-DMSO体系开发了大量基于原位生成的双烯体作为[4+2]环化的四元合成子，能否找到一个合适的C2合成子，环加成后不发生通常的芳构化，而是裂解开环后和酮羰基进行再一次环合，像拉链式一样的缝合分子骨架？经过反复推演，我们最终设计出五元环状酰基肼结构的2-甲基-3-吡唑酮是合适的底物，经过查询恍然意识到它和1-甲基-5-羟基吡唑是不可分的互变异构体，而且是能市售购买的。后面经过实验尝试，果然不出所料，更换了几种生成双烯体的底物，大概半个月就成功拿到单晶结构确认了。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：发现课题的过程其实还是算比较顺利的，没有经历复杂的条件优化，只是过程中发现了很多有意思的疑问，后来经过反复思考和文献调研，以及高分辨质谱的原位检测，这些问题在发表前都得到了解决。比如说，和苯乙酮生成双烯体的氨基芳环亲核试剂具有专一性，其它底物是难以对吡唑进行骨架编辑的。还有产物缘何是类似螺苯的结构，而不是位阻更小的线性并稠环结构。以及为何不生成氧化芳构化的C-N键不裂解的副产物。有一个挑战就是，其它取代基的5-羟基吡唑看起来结构虽简单却不易合成，产率不高且难以分离，当时一度与其斗争几个月也没能完全解决这一问题。

Q：该研究成果可能有哪些学术意义？以及未来您在这个方向还有进一步的拓展吗？

A：我们认为这项研究成果拓展了骨架编辑这一研究领域的范畴，是继原子（官能团）的插入、删除、替换等方式的一种新的开拓和类型。让我们认识到杂环编辑不一定需要卡宾历程和脱氮气熵效应等方式，也许传统的环加成也是骨架编辑的利剑。而C-C/C-N键的裂解开环也不一定非得依赖小环的张力效应以及金属的β-碳消除等策略，传统的芳构化驱动和消除反应也能焕发异彩。同时也加深了我们对芳香性这一概念的认知，合适辅助基团的添加会完全改变芳香环的电子特性，使得其去芳构化/开环重构成为可能。最后可以透露的是，我们组还有几篇关于杂环芳烃骨架编辑的研究工作正在探索和整理中，相信大家不久之后便会见到。