四川大学华西口腔医院林云锋教授团队ACS Nano封面 | 靶基因激活型纳米核酸药物治疗糖尿病骨质疏松症

英文原题：Gene-activating Framework Nucleic Acid Targeted Upregulating Sirtuin-1 to Modulate Osteoimmune Microenvironment for Diabetic Osteoporosis Therapeutics

通讯作者：林云锋（四川大学华西口腔医学院）

作者：Zhengwen Cai（蔡正文）, Long Bai（柏龙）, Qiumei Li（李秋梅）, Yong Li（李勇）, Xiaoxiao Cai（蔡潇潇）, and Yunfeng Lin*（林云锋）

糖尿病骨质疏松症是一种常见糖尿病慢性并发症，由于高血糖微环境导致骨稳态破坏，阻碍了骨再生和重塑，患者表现为骨量减少，骨微结构破坏，骨折率上升。目前针对糖尿病骨质疏松症的有效治疗药物极为有限，亟需开发新型治疗策略以有效预防和控制疾病进程。Sirtuin-1（SIRT1）是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在多种细胞代谢过程中发挥有益作用，包括抗炎、抗氧化、抗衰老、促胰岛素敏感性和维持骨稳态，是有利于糖尿病骨质疏松症治疗的潜在靶标。小激活RNA（small activating RNA, saRNA）疗法因其具有靶向激活目的基因表达、疗效高、副作用小等特点而备受关注。然而，RNA的固有特性，如结构不稳定、易降解和渗透性差，限制了saRNA的应用范围，需要一种性能优良的递送载体以实现saRNA治疗策略。

近期，四川大学华西口腔医学院/口腔疾病研究国家重点实验室林云锋教授团队在纳米领域国际期刊ACS Nano 发表研究论文，开发了一种具有SIRT1靶基因激活功能的四面体框架核酸纳米药物，称为Tsa。其具有优异细胞膜穿透性、血清稳定性以及长效的基因靶向激活特性。针对SIRT1/Acetyl-NF-κb轴，Tsa能够有效且持续激活SIRT1的表达，通过去乙酰化，抑制NF-κB通路炎症激活，调控成骨细胞与单核巨噬细胞间信息交流，维持骨稳态平衡，为糖尿病骨质疏松症以及炎症并发症的治疗提供新策略。该论文被评选为ACS Nano 的封面文章。

当期封面

图1. Tsa纳米核酸药物的合成与表征。

作者通过筛选验证确定高效靶向激活SIRT1基因的特定核酸序列，并基于该序列合成了功能性Tsa纳米药物，验证其纳米级结构表征、优良生物相容性、细胞膜穿透性等特点。

图2. Tsa纳米核酸药物激活SIRT1基因示意图及验证。

图3. Tsa核酸药物缓解小鼠糖尿病骨质疏松症体内验证。

总结/展望

基因疗法和核酸药物的成功研发为多种疾病的治疗提供了新策略。前期临床数据也表明核酸药物作为基因疗法的安全性和有效性，潜在价值巨大。在该研究中，作者开发了一种具有SIRT1靶基因激活功能的新型框架核酸系统Tsa。Tsa具有良好的生物相容性、膜渗透性和saRNA货物保护作用，克服了单纯saRNA的应用局限性，使其临床治疗应用成为可能。体内体外实验表明，Tsa可激活SIRT1，通过去乙酰化调控NF-κB通路，促巨噬细胞向M2抗炎修复表型转化，为成骨细胞创造有利的骨免疫微环境，恢复骨稳态，促进成骨，是一种很有前景的糖尿病骨质疏松症治疗策略。

相关论文发表在ACS Nano 上，四川大学华西口腔医学院硕士研究生蔡正文为该论文第一作者，四川大学华西口腔医学院林云锋教授为本文通讯作者。

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Gene-activating Framework Nucleic Acid Targeted Upregulating Sirtuin-1 to Modulate Osteoimmune Microenvironment for Diabetic Osteoporosis Therapeutics 

Zhengwen Cai, Long Bai, Qiumei Li, Yong Li, Xiaoxiao Cai, and Yunfeng Lin* 

ACS Nano 2024, 18, 52, 35214–35229

https://doi.org/10.1021/acsnano.4c08727 

Published December 17, 2024

Copyright © 2024 American Chemical Society

通讯作者信息

林云锋 四川大学华西口腔医学院

林云锋教授，入选长江学者特聘教授，万人计划。荣获国际牙科研究协会（IADR）杰出科学家、中国青年科技奖、教育部自然科学二等奖、教育部科技进步二等奖、四川省创新争先奖章等。主持重点研发计划、国家自然科学基金等项目。

https://www.x-mol.com/university/faculty/341970 

（本稿件来自ACS Publications）