突破传统PROTAC局限！Nano-CLIPTACs助力精准癌症治疗

靶向蛋白降解技术近年来在癌症治疗中引起了广泛关注，其中PROTACs（Proteolysis-targeting Chimeras）因其独特的机制和潜力备受瞩目。PROTACs通过同时结合靶标蛋白和E3泛素连接酶，能够特异性地引导目标蛋白进入蛋白酶体降解途径，实现精确的癌症治疗。然而，现有的PROTACs分子由于其较大的分子量、低细胞穿透性和结构复杂性等问题，仍面临一系列挑战，特别是“钩效应”（hook effect）和低生物利用度，限制了其在临床治疗中的推广和应用。

为了解决这些问题，中国药科大学徐盛涛教授（点击查看介绍）、苏志桂教授（点击查看介绍）及徐进宜教授（点击查看介绍）团队提出了一种创新的解决方案——Nano-CLIPTACs技术（纳米点击组装PROTACs）。该技术通过纳米载体将小分子前体分子（即CLIPTACs）靶向递送至肿瘤部位，并在肿瘤细胞内通过生物正交化学反应自组装为完整的PROTACs，实现精准递送的同时增强了抗肿瘤疗效并减少了系统性毒性。此外，Nano-CLIPTACs技术的引入有效避免了PROTACs传统方案中的“钩效应”，进一步提升了治疗效果。目前，该研究成果发表在权威化学杂志Angewandte Chemie International Edition 上。

PROTACs的潜力与挑战

PROTACs是一类由两部分功能片段连接而成的异双功能分子，它能够特异性降解肿瘤相关的蛋白靶点。但这一技术面临一些难以忽视的缺点：（1）分子量大：过高的分子量限制了PROTACs的药物性质，如膜透性及体内生物利用度。（2）HOOK效应：在高浓度下，PROTACs容易优先形成无效的二元复合物，从而降低靶标蛋白降解效率。

在此前的研究中，科学家尝试使用生物正交化学实现PROTACs的体内原位组装，成功减少了分子量对药物性能的负面影响。然而，这些技术仍然面临体内给药复杂性高和特异性不足的问题。

图1. 泛素-蛋白酶体系统示意图以及PROTACs的典型缺点。图片来源：Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 5330-5350

Nano-CLIPTACs技术：突破体内原位组装的屏障

为了解决PROTACs在药物化学和治疗应用中的固有挑战，研究团队巧妙设计了Nano-CLIPTACs技术，基于纳米材料包载小分子前体单元的创新策略。

这种设计通过将传统大分子量的PROTACs分解为两个具有良好药物特性的前体分子（如W4和Z2），显著优化了药物特性与体内分布。这些小分子前体携带独特的化学基团，能够通过生物正交化学反应（如逆电子需求Diels-Alder反应）在肿瘤微环境中自发组装为完整的PROTAC分子。

在制备过程中，这些前体分子分别被包裹于经过环状RGDfC肽修饰的脂质纳米颗粒（cRGD-LPs）中，后者专门针对表达整合素αvβ3的肿瘤细胞，赋予系统出色的靶向递送能力。在肿瘤组织内，前体分子通过特异性的正交反应生成高效能的完整PROTAC（如WZ42），实现靶向降解致癌蛋白如间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

Nano-CLIPTACs技术有以下独特优势：（1）高精准性：靶向肿瘤部位的纳米材料浓集增加了反应对位点的特异性，同时也避免了循环系统中发生“提前组装”的风险。（2）避免HOOK效应：原位组装克服了PROTACs药效随着浓度上升而受限的弊端，显著提升了治疗效果。（3）体内稳定性佳：高效稳定的纳米载体系统，确保药物在体内长效性和安全性。

动物实验验证：精准治疗显现新希望

在小鼠肿瘤模型中，该技术展现了优异的肿瘤抑制效果（下图所示）。Nano-CLIPTACs的治疗组相比传统疗法显著提高了抑瘤效率，且毒副作用明显降低。

小结

总的来说，本研究提出了一种基于生物正交化学的体内自组装PROTACs策略，成功解决了传统PROTACs面临的部分问题，并在小鼠肿瘤模型中展现了良好的抗肿瘤效果。尽管取得了一些进展，但团队也认识到该方法在实际应用中仍面临诸多挑战，如临床转化的可行性、生物正交反应的效率以及药物递送系统的优化等。未来，希望能够通过与更多科研团队的合作及技术迭代，不断完善这一策略，为PROTACs技术的临床应用探索更多可能性。

中国药科大学药学院博士后谢绍文、2024级博士生朱静杰和2022级硕士生彭依晗为该论文的第一作者，文章的共同通讯作者为中国药科大学的徐盛涛教授、苏志桂教授和徐进宜教授。上述工作得到了国家高层次青年人才支持计划、国家自然科学基金、江苏省研究生科研与实践创新计划项目、中国药科大学双一流建设项目等经费的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

In Vivo Self-Assembly of PROTACs by Bioorthogonal Chemistry for Precision Cancer Therapy

Shaowen Xie, Jingjie Zhu, Yihan Peng, Fangyi Zhan, Feiyan Zhan, Chen He, Dazhi Feng, Jia Xie, Jingyu Liu, Huajian Zhu, Hong Yao, Jinyi Xu, Zhigui Su, Shengtao Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202421713

导师介绍

徐盛涛

https://www.x-mol.com/university/faculty/82502 

苏志桂

https://www.x-mol.com/university/faculty/82539 

徐进宜

https://www.x-mol.com/groups/xu_jinyi