北京师范大学JMC综述 | 异源双靶向放射性药物的现状与展望：2013-2023

英文原题：Current Status and Perspectives of Novel Radiopharmaceuticals with Heterologous Dual-targeted Functions: 2013–2023

通讯作者：张俊波（北京师范大学）

作者：Zuojie Li, Qing Ruan, Yuhao Jiang, Qianna Wang, Guangxing Yin, Junhong Feng, Junbo Zhang*

近日，北京师范大学化学学院放射性药物教育部重点实验室张俊波教授课题组在Journal of Medicinal Chemistry 上发表Perspective文章，系统的概述了近十年来异源双靶向放射性药物的研究现状，并对未来的发展方向进行了展望。北京师范大学为第一和通讯单位，博士生李作杰为论文第一作者，张俊波教授为论文通讯作者。

放射性示踪剂以非侵入性的方式提供分子和细胞水平的信息，已成为精准医学的重要工具。特别是放射性核素偶联药物（RDC）的成功应用进一步加强了核医学在临床中的作用。目前在临床中应用的放射性药物以单靶点为主，但病变的复杂微环境使得传统的单靶向放射性药物可能无法完全满足要求。在传统药物的开发中，双靶点和多靶点药物分子的设计已成为一种常用的策略，其在克服药物脱靶和单靶耐药性、提高药物活性和选择性、降低药物毒性、提高生物利用度方面具有明显优势。因此，将双靶点设计的概念应用于放射性药物的研究是一种可行的策略。近年来，基于双靶点设计的新型放射性药物得到广泛研究，其在提高靶点绝对摄取、靶与非靶比值、耐受性、治疗安全性和临床可行性方面具有巨大潜力，尤其是为诊疗一体化放射性药物的开发提供了新的视角。

目前，人类中有超过20000个已知靶标，其中大约只有600个药物靶点具有临床或市场用途。对于放射性药物而言，潜在的药物靶点更少。放射性药物，特别是诊断药物，通常以高度差异表达的蛋白为靶点进行研究，以提高示踪剂的准确性。如前列腺特异性膜抗原（PSMA）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）等，以及某些疾病特异性生物标志物，如淀粉样β蛋白（Aβ）、微管相关蛋白（tau）等。研究的重点主要是膜蛋白和跨膜蛋白，而对胞内蛋白靶点的研究相对较少（靶向性弱可能是限制其研究的主要因素），异源双靶向分子的设计可能是扩大放射性药物研究范围的潜在策略。如下图所示，异源双靶向放射性药物通常由三部分组成：两个异源靶点的亲和基团、连接体和螯合剂。其中两个异源靶标既可以是膜蛋白，也可以是膜和胞内蛋白的组合（胞内靶标可以通过膜蛋白的高亲和力基团提高靶向性），第二官能化基团对于提高靶标的绝对摄取和准确性以及改善分子药代动力学特性非常重要，特别是在胞内靶标的放射性药物开发中。此外，丰富的连接体片段增加了分子的多样性和修饰便利性。螯合剂主要由DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N，N'，N，N'-四乙酸）、NOTA（1,4,4,7-三氮杂环壬烷-N，N'，N''-三乙酸）及其衍生物组成，用于各种放射性核素的配位。因此，异源双靶向分子的设计策略是进一步优化性能的合理途径，为放射性药物开发和药物性能优化开辟了新的前景。

该工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北京市科技新星计划交叉学科合作项目等项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Current Status and Perspectives of Novel Radiopharmaceuticals with Heterologous Dual-targeted Functions: 2013–2023

Zuojie Li, Qing Ruan, Yuhao Jiang, Qianna Wang, Guangxing Yin, Junhong Feng, Junbo Zhang*

J. Med. Chem. 2024, 67, 24, 21644–21670

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01608 

Published December 8, 2024

© 2024 American Chemical Society

导师介绍

张俊波

https://www.x-mol.com/university/faculty/8948 

（本稿件来自ACS Publications）