东北师大Nat. Chem.：不对称单原子骨架编辑

“逃离平面（escaping from flatland）”概念是现代药物化学领域药物改性和新药创制的重要原则。催化不对称去芳构化（CADA）策略可以高效地将二维芳烃转化为三维立体杂环结构受到了广泛关注，尤其是吲哚/吡咯的CADA反应得到了深入研究。吲哚/吡咯的CADA反应主要集中在外周官能化，其核心骨架并未改变。游书力院士课题组报道了唯一一例吲哚的骨架编辑型CADA反应，该反应经历亲电胺化/重排反应得到手性aza-[3.3.1]-双环酮（图1a）。单原子骨架编辑反应通过插入、删除、交换单个原子实现杂环骨架的转化，能够较大程度地改变分子性质，引起了科学家们的兴趣。目前，卡宾参与的杂芳烃单原子骨架编辑反应多是二维平面芳环之间的转化，不对称去芳构化的单原子骨架编辑反应未有报道（图1b）。若能实现sp³杂化碳原子的选择性插入，将为吲哚/吡咯分子的CADA反应研究提供新的方向，不过这一转化同时也充满挑战：1）高的共振稳定能使得吲哚/吡咯的芳香性难以破坏；2）如何调控碳原子插入反应和C-H键、N-H键官能化的化学选择性；3）如何调控引入碳原子的对映选择性。

东北师范大学毕锡和（点击查看介绍）课题组原创性开发了易分解的邻三氟甲基苯磺酰腙，将其命名为“Triftosylhydrazone”，解决了传统对甲基苯磺酰腙分解温度高、难以应用于低温反应的问题，实现了多种有效的卡宾转移反应，推动了磺酰腙卡宾化学的发展（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 1763；Chin. J. Chem. 2024, 42, 2071）。毕锡和课题组在有机分子单原子骨架编辑领域取得了系列研究进展（Nat. Chem. 2024, 16, 988; Nat. Commun. 2024, 15, 9998; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401359），近日，以邻三氟甲基苯磺酰腙为卡宾前体，他们成功实现了金属卡宾对吲哚/吡咯的不对称单原子骨架编辑反应，获得了含有三氟甲基取代手性季碳的氮杂环化合物，这是首例氮杂芳烃的不对称单原子骨架编辑反应（图1c）。重要的是，使用构型相反的两种手性铑催化剂，作者能够以高产率、高对映选择性获得产物的一对对映异构体。

图1. 吲哚/吡咯不对称骨架编辑反应-研究背景。图片来源：Nat. Chem.

经过系统的条件筛选，作者发现以苯基三氟甲基酮衍生的磺酰腙作为卡宾前体，以NaBArF为添加剂，NaH作为碱，在PhCF₃中Rh₂(3,5-diPhTPCP)能够有效催化5-溴吲哚发生扩环反应，分别以92%和88%的e.e.值获得S-和R-构型产物。3-酯基吡咯需要以DIPEA做碱，在环戊烷中使用Rh₂(PTTL)₄催化剂才能取得较好的反应效果，两种异构体e.e.值高达96%和98%。

图2. 手性催化剂的筛选。图片来源：Nat. Chem.

在最佳反应条件下，作者首先对吲哚的不对称单原子骨架编辑反应进行了底物普适性研究。吲哚的C4-、C5-、C6-、C7-位置含有烷基，卤素（F、Cl、Br、I）对反应没有明显影响（7-8，11-17）。含有炔基、烯基的吲哚底物也能高选择性地发生扩环反应（9-10）。含有酰胺基团、高反应性的N-H和O-H键的吲哚均能和反应体系兼容，以91-99%的e.e.值得到目标产物（18-20）。各种电子效应不同的苯基三氟甲基磺酰腙（22-31，33-34）、萘基（32）、杂芳基取代的磺酰腙（35-36）都是合适的卡宾前体，能够以高产率、高对映选择性实现对吲哚的插碳反应。

图3. 吲哚不对称单原子骨架编辑反应的底物扩展。图片来源：Nat. Chem.

吲哚的不对称插碳反应不仅具有良好的底物兼容性，还能进行克级规模合成，以99% e.e.分别获得1.07和0.99 g (R)-22和(S)-22。22可以进一步发生还原氢化（37）、Suzuki偶联（38）、Pinnick氧化（39）、Grignard反应（40）、亲核硝甲基化（41）、磷酰化反应（43），并且保持季碳中心手性没有明显变化。值得一提的是，作者发展的不对称单原子骨架编辑反应能够用于天然产物raputimonoindole B的后修饰（49）。从5-溴吲哚出发，经历5步，可以以99% e.e.获得vesnarinone类似物（47），展示了该策略在新药发现中的应用潜力。

图4. 克级合成和衍生化实验。图片来源：Nat. Chem.

作者进一步研究了吡咯的不对称单原子骨架编辑反应，首先考察了邻三氟甲基苯磺酰腙的可扩展性。系列含有供电子基团（-^tBu、-OMe）、卤素（-Br、-F）和拉电子基团（-CO₂Me、-CN、-NO₂）的苯基三氟甲基磺酰腙（50-58，62）、萘基（59）、杂芳基（噻吩、苯并呋喃、吲哚、60、61、63）以及烷基三氟甲基磺酰腙（64）都能以优良的产率和65-99% e.e.得到两种构型的2,5-二氢吡啶。对吡咯的研究证明，各种拉电子基团（酯基、乙酰基、甲酰基、氰基、硝基、65-68）、芳基（苯基、萘基、70-71）、杂芳基（吡啶、噻唑、72-73）都能和反应体系兼容，以90-98% e.e.转化为扩环产物。3-酯基-5-苯基吡咯也能顺利地发生不对称一碳插入反应，分别以96%和94% e.e.得到一对对映异构体（74）。

同样地，吡咯的不对称单原子骨架编辑反应也能用于克级合成，分别以90%产率、97% e.e.和85%产率、95% e.e.得到(S)-53和(R)-53。53可以进一步发生硝甲基化（76）、磷酰化（77）、乙氧基化（78）、Pinnick氧化（79）、还原氢化（80），保持季碳中心构型不变。

图5. 吡咯不对称单原子骨架编辑反应研究。图片来源：Nat. Chem.

为了阐明反应机理，作者以N-TES吲哚81为底物在Rh₂(S-diBrTPCP)₄催化的标准条件下反应，以95%产率、92% e.e.得到了吲哚环丙烷化产物82，并对82进行了X-射线单晶衍射分析，确定季碳中心为S构型。82可以在TBAF作用下脱保护得到扩环产物(S)-22，保持季碳中心构型不变，证明反应可能经历环丙烷化过程。在D₂O存在条件下脱保护，22的C4位有68%氘原子引入，证明反应过程中有碳负离子生成。基于以上实验事实，作者推测不对称单原子骨架编辑反应机理为：1）邻三氟甲基苯磺酰腙分解产生三氟甲基重氮（IntI），重氮化合物和手性铑催化剂作用生成手性铑卡宾（IntII）；2）吲哚C3位亲核进攻铑卡宾形成两性离子（IntIII）,该过程为整个单原子骨架编辑反应的决速步骤和手性控制步骤；3）IntIII分子内环化得到环丙烷中间体IntIV；4）IntIV在碱的作用下脱质子，选择性开环形成碳负离子中间体IntV，IntV质子化得到最终产物。作者对(S)-Rh卡宾的结构分析表明，si面由于存在CF₃和铑催化剂中苯环的F…π相互作用，吲哚亲核进攻过程是动力学不利的，和实验上使用Rh₂(S-diBrTPCP)₄催化剂得到R-构型吲哚扩环产物结果一致。

图6. 对照实验和DFT计算分析。图片来源：Nat. Chem.

对照实验证明，使用N-H吲哚为底物，Rh₂(S-diBrTPCP)₄催化得到R-构型产物，使用N-TES吲哚为底物，Rh₂(S-diBrTPCP)₄催化得到S-构型产物。通过对关键过渡态TSII-R、TSII-S、TSII-S-TES、TSII-R-TES的扭转/相互作用分析，作者发现N-H吲哚反应生成R-构型产物的位阻较小，动力学有利。N-TES吲哚反应时，尽管从si面进攻存在位阻障碍，但是TES基团和催化剂配体之间存在较强的C-H…Br相互作用，可以补偿位阻的不利影响，因此得到S-构型产物。

图7. 对映选择性控制对比分析。图片来源：Nat. Chem.

小结

毕锡和课题组报道了铑卡宾对吲哚/吡咯的不对称单原子骨架编辑。该研究使用三氟甲基酮衍生的邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，以高化学选择性、区域选择性和立体选择性得到了有价值的手性3，4-二氢喹啉和2，5-二氢吡啶。机理研究证明该反应经历分步的环丙烷化/选择性开环过程。这一研究不仅拓展了邻三氟甲基苯磺酰腙在不对称反应中的应用，也有效地融合了CADA反应和单原子骨架编辑的概念，为不对称骨架编辑反应提供了新的思路和方法。

这一研究成果近期发表在Nature Chemistry，东北师范大学毕锡和教授、刘兆洪副教授为通讯作者。有机化学专业博士后张晓龙、2022级博士生宋清敏和2020级博士生刘少鹏为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目(22331004)等的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles

Xiaolong Zhang, Qingmin Song, Shaopeng Liu, Paramasivam Sivaguru, Zhaohong Liu*, Yong Yang, Yongyue Ning, Edward A. Anderson, Graham de Ruiter and Xihe Bi*

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01680-0

导师介绍

毕锡和

https://www.x-mol.com/university/faculty/9495 

课题组链接

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