温州医科大学药学院宋增强研究团队JMC：靶向RANKL的新型抗骨质疏松小分子药物的发现

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，其具有很高的致残致死率并产生承重的家庭和经济负担。破骨细胞是体内唯一具有骨吸收功能的细胞。RANKL/RANK/OPG信号通路是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路。因此，靶向该通路是治疗骨质疏松药物研发的重要策略。地舒单抗是人源性单克隆抗体，是目前唯一上市的治疗骨质疏松的RANKL抑制剂。该抑制剂价格昂贵，长期使用还可能产生免疫原性副作用。因此，开发靶向RANKL的新型抗骨质疏松药物分子具有非常迫切的需求和重要的临床意义。

宋增强（点击查看介绍）研究团队致力于骨代谢相关疾病的新药研究，发现了可抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞形成，抑制体内骨流失的新型有机硒类抗骨质疏松候选药物（J. Med. Chem. 2024, 67, 7585−7602）。近期该研究团队设计了新型双硒代马来酰亚胺类化合物，发展了室温下通过廉价、易得原料，直接、高效、大量合成该类化合物的新方法，并合成了一系列双硒代马来酰亚胺类化合物。通过测试合成化合物抑制破骨细胞分化活性及构效关系研究，发现化合物3k活性最佳。接下来作者进一步考察了化合物3k体内抑制破骨细胞的活性和作用机制。结果表明，化合物3k可有效抑制破骨细胞分化（图1）、破骨细胞形成及骨吸收。同时，化合物3k可有效抑制破骨细胞相关基因的表达，并通过抑制MAPK 和 NF-κB 信号通路抑制破骨细胞分化。体内活性测试结果表明，化合物3k可有效抑制去卵巢骨质疏松小鼠体内骨流失（图2）。表面等离子共振（SPR）、微量热泳动（MST）结果表明化合物3k靶向RANKL，抑制RANKL与RANK结合。通过分子对接技术对化合物3k与RANKL蛋白的结合模式进行了预测（图3）。此外，作者考察了化合物3k对免疫细胞的影响，发现该化合物不抑制T淋巴细胞增殖。

图1. 化合物3k抑制破骨细胞分化。图片来源：J. Med. Chem.

图2. 化合物3k抑制去卵巢骨质疏松小鼠体内骨流失。图片来源：J. Med. Chem.

图3. 化合物3k与RANKL的分子对接 (PDB ID: 3ME2)。图片来源：J. Med. Chem.

综上所述，温州医科大学药学院宋增强研究团队设计并合成了一系列双硒代马来酰亚胺类化合物，通过体内外活性测试，发现了靶向RANKL蛋白、抑制破骨细胞分化、阻止体内骨流失的新型抗骨质疏松候选药物。该化合物不抑制T淋巴细胞增殖，易于制备。该研究成果发表在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。温州医科大学博士研究生李宾和硕士研究生吴瑶为该论文的共同第一作者，杭州医学院梁广教授、温州医科大学附属口腔医院黄盛斌教授和温州医科大学宋增强副研究员为该论文的共同通讯作者。特别感谢重庆大学薛伟伟教授、瓯江实验室张劲翼教授对该课题提供的帮助。本工作得到了国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis and Antiosteoporotic Characterization of Diselenyl Maleimides: Discovery of a Potent Agent for the Treatment of Osteoporosis by Targeting RANKL

Bin Li, Yao Wu, Linkun Ying, Weiwei Zhu, Jingyi Yang, Lingling Zhou, Lele Yi, Tianle Jiang, Haofu Jiang, Xiangrui Song, Weiwei Xue, Guang Liang*, Shengbin Huang*, Zengqiang Song*

J. Med. Chem., 2024, 67, 17226–17242, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01105

导师介绍

宋增强

https://www.x-mol.com/university/faculty/164563