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高文霞/葛鹏金/何斌团队Biomacromolecules | 负载果胶微球的带负电温敏水凝胶重建粘膜屏障治疗溃疡性结肠炎

英文原题:Negatively Charged Thermosensitive Hydrogel Loaded with Pectin Microspheres to Recover the Mucosal Barrier for Ulcerative Colitis Therapy

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通讯作者: 高文霞(成都大学);葛鹏金(成都百利多特生物药业);何斌(四川大学)

作者:Shuqi Chen, Wenxia Gao*, Pengjin Ge*, Shuhua Chang, Ting Wang, Quan Zhao, Bin He*


溃疡性结肠炎(UC)是一种常见的慢性炎症性肠病,在全球范围内发病人数持续上升,特别是在发达的国家和地区发病率更高。UC的确切发病机制和病因目前尚不完全清楚,多数学者认为结肠炎的发生可能与细胞免疫异常有关,也有部分学者认为是由免疫因素、遗传因素、环境因素和感染因素共同作用的结果。UC严重影响人们的健康,降低生活质量,由于其长期发展导致持续的肠道粘膜损伤使患者增加结直肠癌的风险。口服药物治疗操作方便,但首过效应会降低药物的血药浓度,导致药物浓度过低。灌肠可增加溃疡处的药物浓度,但由于UC患者肠粘膜屏障被破坏,大多数灌肠制剂滞留在结肠的时间短,治疗效果有限,并且频繁的灌肠会降低患者的治疗依从性。因此,研发可在结肠溃疡处停留时间长的灌肠剂对UC的治疗有重要意义。


成都大学药学院高文霞教授与成都百利多特生物药业葛鹏金博士和四川大学生物材料中心何斌教授团队合作设计制备了一种带负电荷的温敏载药水凝胶,通过重建肠粘膜屏障结合抗炎药物定点释放治疗溃疡性结肠炎。合成端基经琥珀酸酐改性的聚(ε-己内酯-乙交酯)-聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯-乙交酯)三嵌段共聚物(SA-P),在其水溶液中混合UC治疗药物5-氨基水杨酸(5-ASA)和装载有姜黄素(Cur)的果胶(Pec)微球。将载有药物的负电性改性SA-P共聚物溶液作为灌肠剂,利用温敏性溶胶-凝胶转变形成水凝胶,与带正电的结肠溃疡创面通过静电作用覆盖在UC创面,模拟重建损伤的肠粘膜屏障,并实现药物在结肠溃疡创面的定点释放(图1)。

图1. 用于UC治疗的负电荷温敏水凝胶示意图。负电荷温敏水凝胶的合成 (A),载姜黄素的果胶微球 (B) 和负载药物的负电荷温敏水凝胶用于UC治疗 (C)。


负电改性后的三嵌段共聚物溶液具有较宽的溶胶-凝胶转变温度范围,形成的水凝胶具有更高的模量,有利于UC的灌肠治疗(图2)。模拟肠粘膜屏障重建阻隔细菌的渗透,由于细菌表面普遍带负电荷,负电改性后的温敏水凝胶通过负电荷排斥作用可以有效阻止细菌的粘附,对大肠杆菌的屏障阻隔尤为明显(图3)。体内和体外水凝胶滞留实验表明,SA-P水凝胶对UC小鼠结肠有较好的优先粘附作用,滞留时间可长达6小时(图4)。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的UC小鼠模型中,5-ASA + Pec@Cur/SA-P组可以通过降低炎症反应,减轻中性粒细胞浸润程度,促进保护性粘液屏障的形成,从而大大促进UC小鼠症状的缓解。带负电荷的温敏水凝胶通过恢复粘膜屏障和抗炎症药物定点释放的双重作用展现出良好的UC治疗效果。

图2. 三嵌段共聚物溶液的溶胶-凝胶转变。


图3. 水凝胶的细菌屏障功能。


图4. SA-P水凝胶体内滞留实验。


图5. 不同组结肠组织白介素6 (IL-6) 和髓过氧化物酶 (MPO) 的免疫化学染色。


该工作发表在Biomacromolecules 。文章第一作者为陈舒琪,通讯作者为成都大学高文霞教授、成都百利多特生物药业葛鹏金博士和四川大学何斌教授。


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Negatively Charged Thermosensitive Hydrogel Loaded with Pectin Microspheres to Recover the Mucosal Barrier for Ulcerative Colitis Therapy

Shuqi Chen, Wenxia Gao*, Pengjin Ge*, Shuhua Chang, Ting Wang, Quan Zhao, Bin He*

Biomacromolecules 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.biomac.4c01019 

Published September 23, 2024

© 2024 American Chemical Society


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