自由基6-endo加成反应实现无金属吡啶合成

近年来，由于人们对药物安全性和环境保护重视的不断增加，开发绿色高效的药物合成方法成为研究的焦点。吡啶结构是医药领域中常见的“分子骨架”，在许多药物分子优化中起着关键作用。高效合成吡啶的方法对于药物研发至关重要。然而，传统的金属催化方法往往存在金属残留等问题，因此迫切需要开发简便高效的无金属合成新策略。

中国科学院上海有机化学研究所陈以昀（点击查看介绍）课题组长期致力于开发有机高价碘试剂的光化学新反应，成功实现了一系列传统上难以实现的成键或断键反应，展现出高价碘试剂在合成化学中的独特优势（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2280; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1881; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 7872; ACS Catal. 2016, 6, 4983; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1514; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 2478; ACS Catal. 2021, 11, 10565; ACS Catal. 2023, 13, 3749; ACS Catal. 2024, DOI: 10.1021/acscatal.4c02977）。该研究基于课题组前期在高价碘试剂光化学反应方面的研究积累，巧妙利用高价碘试剂促进 6-endo 自由基环加成反应，实现了无金属条件下高效合成吡啶的新方法。该研究首次报道了烯基自由基6-endo-trig环加成构建吡啶的新方法以及富电子高价碘与光敏剂的氧化淬灭机制。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

环丙基胺是一种常见的有机化合物，可作为合成多种含氮化合物合成子。近年来，通过自由基开环加成将炔烃或烯烃插入环丙基胺，可以成功合成多种环戊胺（图1a）。然而，将烯基自由基加成到亚胺的氮端用于合成吡啶的策略尚未见报道。针对这一挑战，陈以昀课题组与薛小松课题组合作，利用高价碘试剂驱动 6-endo 自由基加成，实现了无金属条件下吡啶的高效合成（图1b）。该方法与多种末端和取代炔烃兼容，以优异的区域选择性得到了结构多样的吡啶衍生物（图1c）。

图1. 高价碘促进 6-endo 自由基加成反应实现无金属条件吡啶合成

作者对反应的机理进行了详细的研究。模板反应中加入自由基抑制剂，可分别捕获到亚胺远端烷基自由基以及中间被捕获后水解的产物（图2a）。氘代标记实验表明实验过程中生成的烷基自由基和烯基自由基未经过异构化，而是直接发生自由基加成、环化和芳构化（图2b）。密度泛函理论 (DFT) 计算表明高价碘对烯基自由基的6-endo环化起到了至关重要的作用。高价碘的活化有效的增加了亚胺碳上的亲电性，使得亲电的烯基自由基能够更好的加成在亚胺的氮上（图2c）。

图2. 反应机理实验探究

该方法具有多项优势，包括反应条件温和、操作简单、官能团兼容性好。此外，该反应易于放大，适用于复杂分子的后期功能化修饰。这项工作不仅为无金属吡啶合成提供了一种新方法，而且为开发具有多种医药化学和材料科学应用的功能化吡啶开辟了新途径。

该研究工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.，上海有机所/华中师范大学联合培养在读博士研究生董晓娟与南开大学在读博士研究生邵英博为共同第一作者，上海有机所陈以昀与薛小松为共同通讯作者。上述研究工作得到国家自然科学基金委重点项目、中国科学院创新交叉团队项目、上海市科委、生命过程小分子调控全国重点实验室的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Radical 6-Endo Addition Enables Pyridine Synthesis under Metal-Free Conditions 

Xiaojuan Dong¹, Yingbo Shao¹, Zhengyi Liu, Xia Huang, Xiao-Song Xue*, and Yiyun Chen*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202410297

导师介绍

陈以昀

https://www.x-mol.com/university/faculty/15580 

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