国科大陈祥雨/汪志祥团队JACS：通过路易斯碱-硼自由基介导的自由基置换策略活化非活化烷基氯构建C(sp³)−C(sp³)键

路易斯碱（如胺、膦或N-杂环卡宾）配位的硼自由基（Ligated Boryl Radical, LBR）具有四中心七电子（4c-7e）成键结构，这种结构使得LBR自由基兼具合适的化学活性和有较好的稳定性，且又容易获得，近年来成为有机合成化学工具的重要补充（图1A）。LBR可通过不同的反应模式参与化学反应，如与不饱和的碳-碳双键、碳杂键或芳烃发生加成反应，通过氢原子转移（HAT）攫取氢等。此外，LBR还可以通过卤素原子转移（XAT）过程活化烷基碘、烷基溴和活化的烷基氯代物，得到烷基自由基（图1B）。但是，由于非活化烷基氯的较低还原电位和强的键解离能（图1C），己报道的LBR策略并不能活化非活化的烷基氯（最常见的化合原料之一），这是LBR化学面临的一个挑战。

中国科学院大学陈祥雨（点击查看介绍）课题组一直致力于非经典弱相互作用促使的光反应研究，基于对“空穴作用”特点及反应性的认识，他们发展了系列低成本、简单易得的氮杂环氮宾盐（NHN）催化剂，成功实现了系列芳基/烷基卤代物、环丁酮肟酯、酰氟、活化烷基氯、三氟甲基磺酰氯等化合物的单电子还原（Synthesis, 2024, DOI: 10.1055/s-0043-1775401; invited review）。在此基础上，他们结合NHN与LBR，提出并证明了通过LBR自由基置换活化非活化烷基氯化物的新策略，并用于构建C(sp³)-C(sp³)键 (图1D），这种新活化模式的发现拓展了LBR化学在有机合成化学中的应用。在该工作中，中国科学院大学陈祥雨与汪志祥教授（机理计算）为共同通讯作者，方常振、张蓓蓓（机理计算）为共同第一作者。

图1. LBR的当前反应模式及其用于活化非活化烷基氯的新活化模式的开发。图片来源：JACS

作者以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺与非活化的烷基氯化物(3-氯丙基苯)的反应作为模板反应来探索该策略的可行性，研究发现使用氮杂环氮宾（NHN）A1作为光还原剂，BH₃-NEt₃作为LBR前体，10-苯基-10H-吩噻嗪（PTH）作为光氧化剂，K₃PO₄作为碱，反应以84%的收率生成目标产物。对照实验证明NHN A1、BH₃-NEt₃、PTH和K₃PO₄每个组分各自的关键作用以及可见光的不可或缺。

图2. 条件筛选，图片来源：JACS

在确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察。结果表明，反应对各类官能团取代的N-苯基甲基丙烯酰胺、烯酰胺、苯乙烯和各种 α-CF₃烯烃都具有很好的兼容性（图3）。作者随后还对非活化烷基氯代物的适用范围进行了研究，发现该方法适用于具有不同官能团（如烷基链、醚和酯）的各种非活化烷基氯代物。此外，苄基氯、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷也能以中等的产率得到相应的目标产物（图4）。

图3. 烯烃的底物拓展，图片来源：JACS

图4. 烷基氯代物的底物拓展，图片来源：JACS

作者进一步对该反应的机理进行了探索（图5）。EPR实验结果表明在K₃PO₄存在下，PTH可以被蓝光激发产生PTH阳离子自由基（图5B）；当光照PTH、NHN A1和BH₃-NEt₃混合物时, 观察到LBR加合物信号（图5A）。基于这些实验现象，作者推断K₃PO₄首先与PTH^•+发生电子转移形成K₃PO₄^•+, 然后K₃PO₄^•+通过HAT过程攫取BH₃-NEt₃的氢原子产生LBR自由基（图5C）。

图5. LBR形成LBR自由基的机理研究，图片来源：JACS

随后，作者对活化非活化烷基氯形成烷基自由基的机理进行了研究。首先，自由基抑制实验证明反应的确涉及烷基自由基（图6A）, 但令人困惑的是反应混合液的硼谱无B-Cl 特征峰 (-4.20 ppm左右)，表明LBR自由基并没有与非活化的烷基氯发生XAT过程。相比之下，反应混合物在1.58 ppm 处出现新的硼谱峰（图6B，顶部），作者尝试把它归属于烷基硼烷，推断反应可能涉及生成烷基硼中间体。为了证实该假设，作者使用H₂O₂或oxone作为氧化剂对猜测的烷基硼进行氧化，发现反应生成伯醇（H₂O₂作为氧化剂）和醛（oxone作为氧化剂）（图6B，底部），实验结果支持烷基硼烷的生成。作者进一步推断烷基硼是通过LBR与非活化烷基氯发生自由基置换生成，而且它是原位生成烷基自由基的前体。为了证实该假设，作者使用三乙基硼烷代替BH₃-NEt₃，并以1,1-二苯基乙烯作为自由基捕获剂进行自由基捕获实验,结果表明三乙基硼烷转化成乙基自由基参与反应（以59%的收率捕获到相应产物）。对照实验进一步证实，NHN A1和K₃PO₄在此过程中的作用比PTH更重要（图6C，顶部）。基于此实验，作者提出形成的Et₃B-K₃PO₄中间体通过单电子氧化（PTH^•+或I^•作为氧化剂）产生乙基自由基（图6C，底部）。此外，未发现生成Et₃N-BH₂I（图6D，顶部），但是使用烷基碘替代烷基氯进行实验时发现生成大量的Et₃N-BH₂I（图6D，底部），这一实验结果排除了通过NHN A1原位生成烷基碘的可能性。

图6. 非活化烷基氯形成烷基自由基的机理研究，图片来源：JACS

基于上述机理研究，作者提出了一个可能的反应机理（图7A）。NHN A1被蓝光激发，产生NHN^•和I^•自由基，I^•自由基可以氧化激发的PTH*成PTH^•+，PTH^•+又可将氧化K₃PO₄氧化，产生的K₃PO₄^•+与BH₃-NEt₃发生HAT过程，生成相应的LBR自由基。随后，LBR与非活化的烷基氯发生自由基置换，产生烷基硼，接着烷基硼与K₃PO₄经单电子氧化过程生成烷基自由基。最后，烷基自由基与碳-碳双键加成，构建C(sp³)-C(sp³)键，生成新的烷基自由基，该自由基进一步转化，生成最终产物。

图7.（A）可能的催化循环；（B）LBR三个过程的能量比较，图片来源：JACS

为了进一歩证实LBR与烷基卤代物的自由基置换过程的可行性，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算。如图7B所示，结果表明自由基置换过程分别比XAT和HAT过程低1.0和7.8 kcal/mol，能量结果合理地解释了反应更易进行自由基置换过程。在LBR的XAT机理中，形成B-X键是反应的驱动力，作者进一步分析发现Cl原子与碱中K原子间的相互作用是自由基置换机理的驱动力，使得自由基置换过程较XAT过程动力学和热力学更为有利。

总之，作者发展了一种新的LBR反应模式-自由基置换模式，该模式可应用于活化非活化的烷基氯产生烷基自由基。与LBR一般通过XAT过程来活化烷基碘、烷基溴和活化的烷基氯代物得到烷基自由基不同，自由基置换反应模式以形成烷基硼中间体作为烷基自由基前体。作者应用该策略，使用非活化烷基氯化物作为烷基试剂，在无过渡金属条件下成功实现了C(sp³)-C(sp³)键的构建。该研究不仅克服了LBR化学面临的一个挑战（活化非活化烷基氯），从而丰富LBR化学，而且为非活化烷基氯化合物在有机合成中的应用提供新方法。

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Radical Replacement Process for Ligated Boryl Radical-Mediated Activation of Unactivated Alkyl Chlorides for C(sp³)–C(sp³) Bond Formation

Chang-Zhen Fang, Bei-Bei Zhang, Yong-Liang Tu, Qiang Liu, Zhi-Xiang Wang*, Xiang-Yu Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10915

导师介绍

陈祥雨

https://www.x-mol.com/university/faculty/382247