“四两拨千斤”——性能媲美贵金属的钴不对称氢化反应催化剂设计新策略

副标题：N-H功能基团和氧化还原活性配体的协同作用实现的钴催化酮类的不对称加氢反应

手性醇是药物、农用化学品及其他功能性分子合成路线中具有重要作用的多功能构建模块。2023年，全球手性醇总产量达5.9万吨。随着手性试剂需求的不断增长，预计这些化合物的年产量增速将达到11.2%。过渡金属催化的不对称氢化（AH）反应是制备手性醇最直接、最常用的反应之一。传统的AH催化剂中心金属为钌、铱等贵金属，但这些金属的高毒性和地壳中的低丰度不仅在一定程度上限制了其持续发展的可能性，而且阻碍了AH反应在大规模工业生产中的应用。钴是一种常见的丰产金属，地壳中含量较高，来源广泛且价格低廉。钌和铱在地壳中的丰度分别为0.00034和0.000022 ppm，而钴的丰度为17.3 ppm。目前，钴的价格为0.034美元/克，而钌和铱则分别高488倍和4772倍。钴既可以作为生物催化过程中的活性中心（例如，钴是维生素B12的中心金属），也可以在合成化学中作为催化剂使用。因此，开发在合成上有实际应用且在工业上可用于规模化生产的高效钴AH催化剂非常具有吸引力。

近年来，研究者们开发了涉及多种类型配体钴催化剂（图1）应用于酮氢化反应。然而，通过对现有例子的催化性能分析可知，这些钴催化剂的低转化数（催化剂周转数TON通常不高于50）和较低的对映选择性（通常小于90%的对映体过量值e.e.）使其不满足实验室不对称合成及工业生产的要求。

寻找一种高效催化剂的设计策略是获得高性能钴AH催化剂的关键。从传统的金属-配体双功能机理及其衍生版本（外球氢化反应机制）中推导出的使用手性配体中的N-H功能基团的概念，已被用作贵金属AH催化剂设计的有效策略。在上述机制中，手性配体中的N-H功能基团通过氢键作用使反应过程中的中间体和过渡态稳定存在，从而降低了氢负离子转移和H-H键裂解的能垒。然而，现有的配体中含有协同作用的N-H功能基团的钴催化剂的催化效果依然不够理想。

图1. 现阶段用于酮不对称氢化的钴催化剂

东华大学左伟伟（点击查看介绍）团队一直致力于设计手性配体活化丰产金属（铁、钴、镍）应用于催化酮、亚胺的不对称（转移）氢化反应。他们认为制约Co催化性能的主要因素是钴金属较高的3d电子数（3d⁷4s²）影响了氨基钴催化剂对双功能（或外球反应）机制的实现（图2）。具体地，对于含有低配位数手性配体的氨基氢化钴催化剂，例如3齿钳形配体，钴金属较高的3d电子数使得催化剂更倾向于形成平面四边形的配位结构。这种结构妨碍了双功能机制对Co-H与N-H基团按照syn方式排列的要求。在含有较高配位数的氨基氢化钴催化剂中，虽然Co-H与N-H可以按照syn的方式相互排列，但是，Co d_z²上1个（二价钴）或2个电子（一价钴）的占据使得Co-H的键级最高只有0.5，使得氨基氢化钴催化剂能量高、不稳定、活性低。

图2. 设计高性能钴AH催化剂所面临的瓶颈：钴金属相对较高的3d电子数

近日，左伟伟团队基于四齿胺（烯胺）双膦手性配体，巧妙地利用配体中烯胺结构的redox-active性能，分散了氨基氢化钴(II)中两中心三电子Co-H σ*轨道上的0.4个电子（图3），使得Co-H键的键级由0.5提高到0.7，有效地稳定了氨基氢化钴催化剂。这种稳定效应使得原本活泼的Co-H键能够在催化反应条件下快速生成又能快速地进行下一步反应，兼顾了催化剂（及催化反应中间体）的稳定性与反应活性。催化反应结果表明，在一系列广泛的芳基-烷基酮、芳基-芳基酮、芳基-杂环酮、喹啉酮等底物的不对称氢化反应中，胺-烯胺双膦钴（II）催化剂体现出优异的催化反应活性及对映选择性。对于二芳基酮类底物，使用仅6.7ppm的钴催化剂，即可获得>99%的转化率，底物周转数目（TON）可达15万，而同时产物对映选择性（e.e.值）可保持在92%。这个TON是现有钴AH催化剂的3000倍，是贵金属Ir、Ru催化剂的15和7.5倍。提高催化反应规模到1.35kg，其催化性能不发生变化，证明该钴催化剂具有较大的产业化应用潜力。

催化反应机理研究表明，上述钴催化的AH反应准循外球氢化反应机理，N-H键在催化反应过程中与底物及产物之间形成氢键，进一步稳定催化剂反应中间体及过渡态。催化剂结构中烯胺基团则灵活地调节金属中心上的d电子数，使得金属钴像贵金属那样与N-H基团协同实现高效的酮AH反应。这个结果表明，丰产金属的电子结构及相应催化剂的配位结构是设计高性能AH催化剂必须要考虑的重要参数。一言以蔽之，胺（烯胺）双膦手性配体活化金属钴实现高性能AH反应的核心是：氧化还原性手性配体从Co-H σ*轨道分去0.4个电子，实现钴催化性能成百上千倍的提高，可谓“四两拨千斤”。目前该研究成果已于近期发表在著名学术期刊J. Am. Chem. Soc.上。东华大学为唯一通讯单位，左伟伟教授为通讯作者，材料科学与工程学院的博士研究生王泽溟和李旻昊为共同第一作者。

图3. (A) N-H功能基团和氧化还原活性配体的协同作用实现的钴催化酮类的不对称加氢反应。 (B) 氧化还原活性配体分散Co-H σ*轨道0.4 e^-。 (C) 钴催化二芳基酮AH反应TON几百数千倍的提升。

作者首先使用预催化剂PC1尝试对2’-氨基苯乙酮进行不对称氢化反应，结果发现，该反应在25 °C和30 bar氢气的条件下，使用0.02 mol%的钴催化剂和0.16 mol%的KO^tBu在异丙醇溶液中进行，观察到2’-氨基苯乙酮定量转化为(S)- 2’-氨基苯乙醇，TON（催化剂循环次数）为5000和96%的e.e.值。TON和对映选择性与贵金属类催化剂所实现的效果相当，已经初步满足对大规模应用的需求。随后作者对催化剂膦配体的位阻效应影响进行了探究，同时对反应适宜的溶剂进行了筛选。结果发现，增加膦配体的位阻，并不利于对映体选择性的进一步提升，同时还使得催化活性有了明显的下降。溶剂效应对于反应的活性也有明显的影响，当使用异丙醇为溶剂时，反应活性达到最大。完成条件优化后，作者使用效果最佳的催化剂进一步拓展了适用的酮底物范围。结果表明，预催化剂PC1除了对2’-氨基苯基酮类底物有优异的性能，还对邻位取代二芳基酮、邻位取代芳基杂芳基酮和二氢喹啉酮类底物均表现出高转化数和高对映体选择性。其中，芳基杂芳基酮和二氢喹啉酮的氢化产物在生物活性分子和药物合成中有重要应用。这些结果表明预催化剂PC1具有较宽广的底物适用范围，展示了这种钴配合物催化剂较大的催化潜能。

图4. 底物范围的研究

除此之外，作者还评估了预催化剂PC1的最大周转数，其中底物2’-氯二苯甲酮的最大转化数竟高达150000（产率>99%）。这一惊人的结果分别是相同反应、相同底物的铱催化剂、锰催化剂和钌催化剂所达到的最高值的15倍、11.5倍和7.5倍。为了进一步评估该钴催化剂在工业应用中的可行性，作者仅使用1.18 g钴催化剂就成功实现了1.35 kg邻甲基二苯甲酮的大规模不对称氢化，其氢化产物是手性药物Orphenadrine的重要原料。

图5. 预催化剂PC1最大催化周转数及催化反应放大探究

基于上述结果，作者对催化机理进行了研究。通过EPR谱图结合DFT计算和催化实验成功证明了C1是与催化剂，C2是真正的催化剂。为了理解这种具有NH-N-P配体的钴配合物的催化原理，作者分析了C1和C2的电子结构。对于C1，识别出了四个双占据的金属中心轨道（d_xy、d_xz、d_yz和d_z²）和一个与d_xz轨道形成π键的酰胺N中心双占据轨道。值得注意的是，SOMO轨道具有很大比例的烯（亚胺）π特征（60.7%），而钴d_yz成分仅占8.9%。因此，C1最好描述为一种具有单电子氧化的自由基阴离子螯合物[Co(I)P-N-N-P•-]（d⁸，S_Co= 0）的钴(I)配合物。由于钴的d_yz轨道与烯（亚胺）基团的HOMO轨道的对称性和空间分布相匹配，使得配体到金属的电子转移是可以通过π键实现。由于Co(I)倾向于形成平面四方几何结构，因此在具有较高的d电子数下C1依然稳定。对于C2，由于其Co-H σ反键特性，dz²轨道成为SOMO轨道。此外，轨道组成分析表明，未成对电子并不集中在dz²轨道上，而是均匀分布在氢负离子（30.3%）、钴（30.8%，d_z² + d_yz）以及烯（亚胺）基团的π轨道（20.3%）。因此，C2最好描述为一个由离子型P-NH-N-P配体（S = 0）配位的低自旋Co(II)配合物（S_Co = 1/2），其中钴（d_z²/d_yz）、氢负离子和烯（亚胺）基团的π轨道对SOMO有同等贡献。该配体的氧化还原能够容纳原本应位于d_z² σ*轨道中的部分电子密度，从而在不大幅削弱Co-H键的情况下稳定了C2。这种特性解释了C2的稳定性以及在催化反应中观察到的高TON。

图6. 催化反应相关活性物种的电子结构表征

图7. 预催化剂C1活化及溶剂作用机制的研究

最后，作者通过DFT计算构建了C1到C2可能的反应路径。结果表明，这种具有氧化还原性质的P-NH-N-P配体除了能稳定中间体C2，同时还能通过NH与醇负离子辅助分解氢气，与传统的配体金属双功能机制相比的可以大幅降低分解氢气的能垒，从而提高了催化循环的速度。因此，NH官能团和氧化还原活性配体的协同作用是赋予钴催化剂高效率和优异对映选择性的关键因素。

总结

东华大学左伟伟团队认为钴金属的相对较高的3d电子数被是阻碍钴金属-配体双功能催化剂设计的主要障碍。通过使用手性纯(S,S)-P-NH-N-P配体，利用一个氧化还原活性配体灵活调节二价钴的电子结构，克服了钴金属固有的电子结构特点的缺陷，实现了高TON和优异的对映选择性。并满足实际生产的标准实现了公斤级AH反应。更重要的是，该钴AH催化剂不需要使用CO配体，使得催化剂更加易得且成本更低。钴作为一种地球丰富且生物相关的金属，可能是AH催化剂中理想的中心金属选择。这不仅在实验室合成上具有更广泛的应用，还可能在未来为手性醇的工业大规模生产提供新的途径。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Ketones Enabled by the Synergism of an N–H Functionality and a Redox-Active Ligand

Zeming Wang, Minhao Li, Weiwei Zuo*

J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c09351

导师介绍

左伟伟

https://www.x-mol.com/university/faculty/17535