上海大学李健课题组：炔丙醇酯芳基异腈选择性构建多环骨架

含有[6-6-5]和[7-6-5]核心骨架的多环化合物因其结构独特和重要的生理活性而备受合成化学家的关注。由于该类多环化合物分子结构较为复杂，通常需要多步反应才能合成。因此，发展一步合成以上多环骨架的高效方法将为化学、医药等领域的研究提供极大便利。

官能化异腈在构建多样化含氮杂环方面具有显著优势，异氰酸酯、联苯异腈和色胺异腈等代表性异腈前体在环化反应中的应用被广泛报道。尽管如此，官能化异腈化学的发展依然面临反应模式单一、合成效率不高以及复杂性/多样性不足等挑战，特别是在复杂多环化合物合成领域的应用受到诸多限制。近日，上海大学李健（点击查看介绍）课题组首次设计并合成了一类结构新颖的官能化异腈前体——炔丙醇酯芳基异腈，该前体化合物结合了异氰基和炔丙醇酯基团的反应活性，在构建多环骨架反应中显示出独特优势。本文对炔丙醇酯芳基异腈与2-氨基（羟基）芳基亚胺酯的反应进行了深入研究，该反应条件温和，底物适用性好，可一次构建三个新环，提供了合成喹啉并2-氢吲哚（苯并呋喃）多环化合物的新方法。另一方面，炔丙醇酯芳基异腈与2-氨基芳基亚胺酯在碱性条件下还可生成包含[7-6-5]核心骨架的苯并杂卓并环化合物。

本文首先对炔丙醇酯芳基异腈和2-氨基芳基亚胺酯的反应进行了研究。优化的反应条件为：碳酸铯为碱，氯仿为溶剂，反应温度80 ℃。底物的普适性研究发现：炔丙醇酯芳基异腈底物具有良好的底物适用性，其炔基上连有芳香族和脂肪族取代基时反应均可顺利进行，且对富电子和缺电子取代基（如甲基、叔丁基、氰基和卤素）有很好的耐受性（图1）。

图1. 底物拓展

之后，作者对炔丙醇酯芳基异腈和2-羟基芳基亚胺酯的反应进行了研究（图2）。与之前反应不同的是，该反应除得到喹啉并环产物之外，还同时分离得到了一类结构新奇的苯并杂卓并环化合物。研究过程中作者还发现，以Cs₂CO₃为碱，氯仿为溶剂（条件A）有利于喹啉并环产物；以NaOH为碱，甲苯为溶剂（条件B）有利于苯并杂卓并环产物的生成。

图2. 底物拓展

研究过程中，作者还发现特定取代炔丙醇酯芳基异腈底物可以选择性生成苯并杂卓并环化合物为唯一产物（条件B）。例如，炔基连有2-氯、2-氟苯基、吡啶基、苯氧基等基团时，反应具有极好的产物选择性，特别是炔基连有缩醛保护基时反应产率优秀（图3）。

图3. 底物拓展

为了进一步了解机理，作者利用1a和4a的反应为模型进行了DFT计算分析，显示反应有3种可能的路径（图4）。其中，路径 A经历酰氧基的 [3,3] 迁移形成丙二烯中间体INT1，相应的过渡态TS1需要的能垒较高（43.7 kcal/mol），动力学上不利于丙二烯中间体INT1的形成。路径 B中，炔丙醇酯芳基异腈可以首先形成环丙烯亚胺中间体INT2，随后与去质子化的4a-Cs发生反应，通过TS3和TS4分步进行[3+2]环加成，该步能垒较低（< 6 kcal/mol），同时发生质子转移过程，生成环丙烷亚胺INT5中间体。路径C中，异腈可直接通过TS5与去质子化的4a-Cs进行[3+2]环加成，形成相应的二氢吡咯中间体INT6。INT6上的异氰基可通过TS2与其自身的炔烃部分反应生成环丙亚胺INT5。鉴于苯酚阴离子靠近INT5中的环丙烷亚胺片段，通过两种不同的途径（路径a vs 路径b）进行亲核攻击进而开环。在路径a中，苯酚阴离子攻击苄位上的环丙基，通过TS7进行扩环（能垒10.3 kcal/mol）生成稳定的中间体INT7。接下来的步骤涉及乙酰氧基离去和芳香化，进而得到最终的喹啉并环产物5aa。在路径b中，亚胺部分与苯酚阴离子的分子内亲核加成反应首先进行（能垒仅为4.6 kcal/mol），进而得到多环中间体INT8。最后，通过释放乙酰氧基（13.0 kcal/mol）同时扩环得到苯并杂卓多环产物6aa。

图4. DFT理论计算

为了进一步阐明反应机理，作者结合基于DFT的计算开展了相应的机理实验研究（图5）。作者最初测试了环丙烯乙酸酯10与4a的反应，但在标准条件下没有反应发生。随后，作者合成了一种张力更大的环丙烯酮乙酸酯11，该结构与环丙烯亚胺类似。环丙烯酮乙酸酯11与2-氨基芳香醛亚胺2和2-羟基芳香醛亚胺4的反应分别得到了产物12a-12b和12c。该实验结果表明：高张力的环丙烯亚胺是可能的反应中间体。接下来，作者开展了炔丙基乙酸酯13与底物2a（4a）的反应，但未观察到[3+2]环加成产物，该结果表明路径C不利。作者还进行了2-异氰基苯基炔丙基酯1a与3-酰基-2-羟基-2-甲基色烯14的反应，并分离出多环化合物15a和15b。该结果表明反应过程涉及与[3+2]类似的[4+2]环加成，为环丙烯亚胺中间体的形成提供了新的证据。

图5. 机理实验

综上所述，该研究首次设计合成了一种新型的炔丙醇酯芳基异腈，可用于高效合成常规方法难以获得的[6-6-5]和[7-6-5]核心骨架多环化合物。DFT计算分析表明，炔丙醇酯芳基异腈在反应过程中会产生一类高张力的环丙烯亚胺中间体，可切换的亲核进攻/扩环/芳香化过程和亲核加成/扩环/消除导致了不同的产物选择性。机理实验进一步证实了环丙烯亚胺中间体的存在。以上研究作进一步拓展了异腈化学的研究内容，也为复杂多环化合物的合成提供了新的思路。

该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海大学李健教授、郦鑫耀教授和崔雷副教授为本文通讯作者，硕士生费有文、周子豪、倪子晗为本文的共同第一作者。该工作受到国家自然科学基金、上海市自然科学基金项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chemoselective Construction of Polycyclic Heterocycles Containing a [6-6-5] or [7-6-5] Tricyclic Core Skeleton from a 2-Isocyanophenyl Propargylic Ester

Youwen Fei, Zihao Zhou, Zihan Ni, Xin Peng, Lei Cui,* Zijun Zhou, Xinyao Li,* Chunju Li, Xueshun Jia and Jian Li*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202414726

导师简介

李健，上海大学教授，博士生导师。2000年在中国石油大学获得学士学位，2006年在浙江大学获得理学博士学位（导师：张永敏教授），2006年进入上海大学工作，2012年-2013年瑞士洛桑联邦理工学院访问学者（导师：祝介平教授），2014年晋升教授。主要从事有机合成方法学的研究，以及结构特殊杂环骨架和药物类似分子的设计和构建。主持多项国家自然科学基金和上海市自然科学基金项目研究，在Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.等学术期刊发表70余篇论文。兼任Journal of Alloys and Compounds Communications编辑，曾获上海市青年五四奖章、挑战杯上海市优秀指导教师、上海大学科研创新贡献奖、上海大学教学贡献奖等奖励。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12472