叶娜/程岩JMC | 开发2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类小分子作为eEF2K降解剂用于三阴性乳腺癌治疗- X-MOL资讯

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叶娜/程岩JMC | 开发2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类小分子作为eEF2K降解剂用于三阴性乳腺癌治疗

作者：X-MOL 2024-09-11

英文原题：Structure–Activity Relationship Studies of Substituted 2-Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer

通讯作者：叶娜（苏州大学）；程岩（中南大学）

作者：Xiaobao Zhao, Changxin Zhong, Rongfeng Zhu, Rong Gong, Bingyan Liu, Linhao He, Sheng Tian, Jing Jin, Ting Jiang, Jing-Lei Chen, Xiaoya Wan, Wenjing Liu, Shilong Jiang, Pan Deng, Yan Cheng*, Na Ye*

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其复发率高、总体预后差，占诊断乳腺癌的15-20%。真核生物延伸因子激酶2（eEF2K），是一种依赖于Ca²⁺和钙调蛋白的非典型α激酶，在细胞应激、缺氧和营养耗竭等条件下激活，通过调控其下游蛋白真核延伸因子2（eEF2）的磷酸化，以维持细胞能量稳态，从而适应细胞微环境的改变。异常的eEF2K活性与增强的肿瘤发生、侵袭和转移有关。越来越多的证据表明eEF2K在多种肿瘤中高表达，包括脑癌、肺癌、三阴性乳腺癌等。并且，药理抑制eEF2K可抑制肿瘤进展以及提高肿瘤免疫治疗效果。因此，eEF2K成为一个新兴的TNBC治疗靶点。然而，关于eEF2K调节剂（包括抑制剂和降解剂）的报道较少，已有的eEF2K调节剂在各种癌细胞中的抗增殖效果有限，因此eEF2K调节剂的发展仍处于起步阶段。

近日，苏州大学叶娜副教授课题组与中南大学程岩教授课题组合作，从前期发现的单价降解剂C1（Adv Sci. 2024, 11, 2305035）出发，开展基于2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮骨架的构效关系研究，发现了稳定性提高、抗肿瘤活性增强的化合物36（图1）。SPR实验表明，化合物36与eEF2K结合较强，且具有浓度依赖性。此外，化合物36显著抑制了MDA-MB-231和HCC1806细胞的增殖、迁移和凋亡。

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图1. eEF2K降解剂36的发现

机制研究发现，化合物36有效诱导eEF2K蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解（图2）。并且，蛋白热稳定性研究和氨基酸定点突变实验，进一步证实了化合物36与eEF2K蛋白的相互作用（图3）。此外，在TNBC细胞异种移植瘤小鼠模型中，化合物36展示了强大的抑制TNBC肿瘤生长作用，并且没有明显毒性（图4）。这些结果表明，化合物36作为一种有效的eEF2K小分子降解剂，有望成为潜在的TNBC治疗的新方法，并且值得进一步深入研究和开发。该工作为开发高效、低毒、具有自主知识产权的抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。

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图2. 化合物36有效诱导eEF2K蛋白的降解

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图3. 化合物36特异性结合eEF2K蛋白

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图4. 化合物36在小鼠体内显著抑制肿瘤生长

小结

该研究近日在线发表在药物化学top期刊Journal of Medicinal Chemistry上，苏州大学硕士研究生赵小宝和中南大学硕士研究生钟常歆为共同第一作者，苏州大学药学院叶娜副教授与中南大学湘雅二医院程岩教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和湖南省自然科学基金等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

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Structure–Activity Relationship Studies of Substituted 2-Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer

Xiaobao Zhao, Changxin Zhong, Rongfeng Zhu, Rong Gong, Bingyan Liu, Linhao He, Sheng Tian, Jing Jin, Ting Jiang, Jing-Lei Chen, Xiaoya Wan, Wenjing Liu, Shilong Jiang, Pan Deng, Yan Cheng*, Na Ye*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01484

Published August 29, 2024

（本稿件来自ACS Publications）

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