赣南师大于道鸿课题组：无催化剂、光诱导、EDA复合物促进的含氟多环吲哚化合物的合成

多环吲哚是一类非常重要的结构骨架，广泛存在于天然产物、药物和生物活性化合物中。光反应通常具有反应类型新颖、条件温和、可合成热力学难合成分子等特点，近年来，光诱导有机转化得到长足发展。在可见光催化中，电子供体-受体复合物（EDA, 通常也称为电荷转移）活化的光反应通常不需要外加光催化剂或金属，只需要光照，极大简化了反应条件，备受关注。三级胺R₃N、硫醇负离子RS^-、烯醇负离子、烯胺，萘、卤素负离子（X^-）和汉斯酯，常被用做EDA复合物的电子给体。然而，富电子的吲哚作为EDA复合物电子给体的报道却非常少，目前仅Melchiorre、Glorius、游书力、沈其龙和König课题组报道过。电子受体都是正离子盐或强吸电子的2,4-二硝基苄溴。1-氰基异喹啉需利用水相形成单分子膜来实现。在上述报道中，必须使用2-或3-取代的吲哚才可以，未取代的吲哚通常存在产率低或区域选择性差、产物难分离等问题。

赣南师范大学于道鸿（点击查看介绍）课题组设想利用缺电子的四氮唑砜试剂 (DFSPT) 与富电子的吲哚形成瞬态EDA复合物。在可见光激发下，EDA复合物经过单电子转移 (SET)，形成CF₂H自由基，随后与含末端烯烃的吲哚发生串联的自由基加成-环化反应，得到多环吲哚类化合物。EDA活化策略主要面临3个问题：（1）富电子吲哚能否与四氮唑砜试剂形成EDA配合物至关重要，目前氟烷基砜试剂的EDA活化仅有胡金波课题组利用苯硫酚负离子的活化的报道；（2）未取代的吲哚是否会发生吲哚C2,C3位二氟甲基化的副反应；（3）末端烯烃发生竞争性的氢—二氟甲基化的反应。

含末端烯烃的吲哚底物1a和DFSPT在碳酸钠存在下，利用乙酸乙酯作为溶剂，光照后以49%的分离产率得到目标产物。经过详细的条件优化，发现丙酮是最优的溶剂；碱的加入对反应有促进作用。考虑到CF₂H自由基可能会发生竞争性的攫氢形成二氟甲烷。增加吲哚底物的用量至3当量，可以提高产物的产率。反应最优化的条件：丙酮为溶剂，碳酸钠作碱，在450 nm蓝光下反应24小时，以80%产率获得目标产物。对照实验证实光照是必须的。

利用最优化的条件，作者对反应的普适性进行考察。结果表明含给电子取代基、卤素 (F、Cl、Br、I) 的吲哚化合物均可以顺利反应。此外反应可以兼容酰胺，醛基、酯基、硼酯、醚等官能团。吲哚的C3, C4, C5, C6位带有不同取代基，均可以参与反应。带有强吸电子基如硝基、三氟甲基的吲哚、氮杂吲哚和苯并咪唑类底物在标准条件下不参与反应，可能是由于这类缺电子底物无法与DFSPT形成EDA复合物导致。然而当加入N-甲基吲哚作为添加剂后，除了5-硝基吲哚底物外，其他该类底物可以顺利反应，以39-77%的收率得到目标产物。除了形成六元环产物外，5元环产物可以顺利形成。Uhle酮衍生物也可以顺利反应，以46%的产率得到产物3ah。邻苯二甲酸酐保护的色胺衍生物可以参与反应，以43%的收率得到产物3ai。色胺、色氨酸、褪黑素等底物的保护基非常重要，当使用Ac、Boc等保护基时，反应并不进行。此外，三氟甲基四氮唑砜试剂也可以参与反应，形成三氟甲基—环化反应，得到产物3aj。

为了探究反应机理，作者开展了相关实验。当吲哚底物1a与DFSPT混合后，溶液颜色略微变黄，延长至24 h后，溶液颜色明显变黄，时间越久，溶液颜色越深。UV-Vis吸收光谱也观察到了溶液的吸收波长发生红移；¹⁹F NMR也检测到DFSPT的氟谱有明显的低场移动；尽管没有拿到EDA复合物的单晶结构，但上述实验也证实有EDA配合物的生成。自由基抑制剂TEMPO、BHT和单电子转移抑制剂（1,4-二硝基苯）的加入均反应产率显著下降，并得到分离到TEMPO-CF₂H加合物。此外DFSPT与TEMPO在光催化剂Ir(ppy)₃和N-甲基吲哚存在下光照，均可得到TEMPO-CF₂H加合物，上述结果表明：1）铱光催化剂更容易还原DFSPT产生CF₂H自由基；2）N-甲基吲哚的确可以诱导CF₂H自由基的产生。上述实验证实该反应是涉及自由基参与的反应。 

根据机理实验和此前研究报道，作者提出一种可能的反应机理：富电子的吲哚衍生物与缺电子的DFSPT形成EDA复合物。光激发EDA配合物，诱导电子从供体转移到受体（单电子转移），DFSPT自由基负离子，脱除二氧化硫和四氮唑负离子，产生二氟甲基自由基。CF₂H自由基与烯烃发生串联的自由基加成-环化反应，形成正离子中间体Int. III，之后在芳构化的驱动下形成多环吲哚化合物。

综上所述，作者开发了一种新颖、高效、简洁的方法，实现二氟甲基—环化反应用于合成氟化多环吲哚，其中吲哚底物与二氟甲基四氮唑砜试剂之间形成的EDA复合物至关重要。

相关成果发表在Organic Chemistry Frontiers。论文第一作者为赣南师范大学硕士研究生金洪贤，通讯作者为赣南师范大学罗海清教授、于道鸿副教授。该工作受到国家自然科学基金 (22308061, 22271062), 江西省自然科学基金（20224BAB213011, 20212ACB213002），江西省教育厅基金(GJJ211417)，赣南师范大学研究团队项目、赣南师范大学光电功能材料研究院等资金支持。

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Photoinduced catalyst-free difluoromethylation–cyclization of indole derivatives via electron donor–acceptor complexes under visible light

Hong-Xian Jin, Yuping Zhu, Jie Zhang, Yun-Peng Zhang, Ling Zhu, Lipeng Long, Zhengwang Chen, Haiqing Luo*, and Daohong Yu*

Org. Chem. Front., 2024, DOI: 10.1039/D4QO00977K

导师介绍

于道鸿

https://www.x-mol.com/groups/Yu_Daohong 

（本文供稿：梦溪笔谈）