Nature：电催化还原氘代重大进展

氘标记被广泛应用于新药创制、质谱内标、化学反应动力学、生物示踪剂等研究。例如，氘代新药氘代丁苯那嗪（安泰坦）、多纳非尼（泽普生）、VV116（民得维）等已获批上市。此外，核磁共振氘代谢成像作为新兴起的分子代谢成像技术被广泛关注。然而，目前已开发的氘标记方法十分有限，并且已开发的方法在引入多个氘原子和高氘标记率方面存在极大的挑战。此外，氘代试剂昂贵的价格限制了发展成熟的氢化反应方法在氘化反应中的应用。开发使用廉价氘水为氘源的高效氘标记方法具有重要意义。饱和（杂）环状结构广泛存在于药物和天然分子中，以廉价易得的芳烃化合物为原料合成氘标记饱和（杂）环状化合物是一种经济且高效的合成方法。然而该方法的实现面临诸多挑战：（1）芳环具有芳香稳定性，去芳构化所需能垒高。（2）氘水不具还原性，反应活性低。到目前为止，具有普适性的芳烃还原氘标记的方法还未曾被开发出来。

近日，武汉大学雷爱文/李武教授团队从原创电极材料出发，通过电合成新技术成功解决了这一难题。该策略通过电催化，以廉价易得的氘水为氘源，在温和条件下实现了芳烃的还原氘代反应（图1）。

图1. 氘代和饱和氘代（杂）环状化合物合成策略

首先，作者对底物适用性进行了考察（图2）。芳基酰胺、芳基酯类缺电子芳烃都能够在该体系下顺利转化，并以高氘代率和高产率得到氘代化合物（1b-18b）。苯胺类底物有较强的配位性，影响了还原反应的发生，反应需要在50 ℃下才能够顺利发生（20b-23b）。芳基酚以及芳基醚类含氧底物可以选择性转化为芳环还原的氘代产物（24b-27b）。含有其它官能团如羧基、三氟甲基、硅基、膦酰基以及乙酰胺基的芳烃化合物均能够兼容于该体系（28b-40b）。联苯类底物会优先还原位阻较小的芳环，在提高Ru负载量、升高温度的条件下，两个芳环都能够得到还原（42b-47b）。电中性、配位性弱的烷基芳烃类底物在该反应中也可以轻易的被转化还原（48b-51b）。

图2. 芳烃类底物拓展

随后，作者对杂芳烃类底物进行了底物适用性考察（图3）。含有不同取代基的喹啉类底物在该电反应体系下通过调控反应条件能够选择性还原杂环部分或是全还原（52b-58b）。稠环杂芳烃同样能够兼容于该反应体系（59b-60b）。喹喔啉、萘啶、吡啶、吡嗪等六元氮杂环（61b-66b），吡咯、吲哚、氮杂吲哚、咔唑等五元氮杂环（67b-73b）以及呋喃、苯并呋喃等五元氧杂环（74b-76b）均适用于该反应体系。

图3. 杂芳烃类底物拓展

在医学研究中，氘代药物需要具有高的位点氘代率。在定量质谱中，拥有窄分子量分布的稳定同位素内标更有利于定量检测。为了在产物中引入更多氘原子，提高氘代位点的总氘代率以及获得窄分子量分布的产物，作者继续尝试了全氟芳烃为底物的脱氟氘代串联芳环还原反应，合成饱和氘代的环己基化合物（图4）。各种氮上含有不同取代基的五氟苯甲酰胺类底物都能够顺利的转化为含有11个氘原子的氘代环己甲酰胺类产物（4f-16f），环己基环上所有氘代位点的氘代率都很高。五氟苯胺类、五氟苯酚类底物都能以高氘代率得到饱和氘代的环己胺和环己醇类产物（17f-21f）。六氟苯可以转化为全氘环己烷（22f）。其它五氟烷基苯类化合物也均可以还原氘代为饱和氘代的环己基类化合物（23f-29f）。

图4. 卤代芳烃还原氘代底物拓展

为了进一步凸显该方法的实用性，作者将合成的饱和氘代产物应用于13个药物分子的合成中（图5a）。环己酰胺-d₁₁（4f）可以转化为氘代格列吡嗪[D] 1h和氘代吡喹酮[D] 2h，合成的氘标记药物依旧能够保持非常高的氘代率。氘代苯胺类产物（19f、20f）可以转化为氘代溴己新[D] 3h以及氘代西洛他唑的前驱体4h。阿哌沙班是一款口服的抗凝血药，其为2021年全球销量第一的小分子药物。四氯吡啶酮在该电催化体系还原后的产物可以进一步合成氘代的阿哌沙班。此外，该方法还合成了氘代的丙己君[D] 6h和氘代的喹法米特[D] 7h药物。

图5. 氘代药物合成和克级反应

哌嗪结构骨架广泛存在于药物分子中，作者对氘代哌嗪-d₈的合成进行了10 g级放大（图5b）。并将合成的氘代哌嗪-d₈应用到了氘标记药物阿立哌唑[D] 8h、布瑞哌唑[D] 9h、曲美他嗪[D] 10h、丁螺环酮[D] 11h、非哌西特[D] 12h、2C-B-BZP [D] 13h的合成中（图6）。

图6. 哌嗪基氘代药物合成

总结

该论文报道了一种普适性的以氘水为氘源的电催化芳烃还原氘代的方法。该方法具有广泛的普适性，能够实现多种芳烃和杂芳烃的还原氘代反应，成功合成了多种氘代环状和杂环化合物。此外，该方法还可以通过脱氟反应串联芳环还原反应，合成饱和氘代的环状化合物。利用该方法成功合成了13个氘标记的药物分子，充分展示了其在氘代药物开发中的巨大潜力与广阔前景。

相关论文发表于Nature，武汉大学化学与分子科学学院博士步发祥、高等研究院博士生邓宇琪为论文的共同第一作者，李武教授、雷爱文教授为通讯作者，武汉大学为唯一署名单位。该工作得到了国家自然科学基金项目，国家重点研发计划项目、武汉市科学基金等基金的支持。值得一提的是，雷爱文教授团队于2024年7月在Science 发文首创程序化交流电合成新技术应用于铜催化碳氢键转化反应（Science, 2024, 385, 216-22，点击阅读详细）。

因为电合成新技术的绿色、安全和低能耗特性，2023年国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）把它评定为当年的十大新兴技术之一（点击阅读详细）。这种新技术将有望发展成为新质生产力，用于解决当前基于化石能源驱动的现行生产力的环境污染问题、安全生产风险和高能耗问题，助力绿色制造，高质量发展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes

Faxiang Bu, Yuqi Deng, Jie Xu, Dali Yang, Yan Li, Wu Li & Aiwen Lei 

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07989-7

导师介绍

雷爱文

https://www.x-mol.com/university/faculty/13557

李武

https://www.x-mol.com/groups/Li_Wu