肿瘤疫苗作为一种肿瘤免疫疗法正在被广泛研究，其可以通过肿瘤相关抗原来激活肿瘤特异性的免疫反应，达到杀伤、清除肿瘤细胞的目的。肿瘤细胞膜含有一系列肿瘤相关抗原，相比于亚单位疫苗，可诱导更广谱的免疫应答。然而细胞膜抗原具有免疫原性较弱、淋巴结靶向性差等缺点，使用新型疫苗递送系统有望提高其免疫应答刺激能力。

基于此，四川大学华西药学院杜广盛团队开发了一种细菌双层膜囊泡(DMV)-癌细胞膜融合脂质体，用于递送基于减毒沙门氏菌VNP20009细胞膜的疫苗佐剂和基于小鼠结肠癌MC38细胞膜的肿瘤抗原。研究者采用简单的超声破碎和离心方法，分离得到了VNP20009DMV和MC38肿瘤细胞的细胞膜，之后通过简单的物理挤出融合技术，将肿瘤细胞膜与细菌DMV佐剂重新组装，构建了一种新型的免疫调节融合脂质体。为了克服接种疫苗会显著上调肿瘤引流淋巴结TDLN和肿瘤组织中抗原提呈细胞（APC）表面PD-L1表达的难题，研究者在融合脂质体中引入PD-L1抑制剂JQ-1，以下调疫苗接种导致的PD-L1表达，从而改善肿瘤免疫微环境并提升抗肿瘤免疫反应。

该团队所开发的融合脂质体粒径在95 nm左右，可有效透过毛细淋巴管上皮细胞的间隙，有效回流至肿瘤引流淋巴结。研究发现，所制备的融合脂质体细胞摄取效率相比游离细胞膜抗原提升2倍以上，且能显著提升淋巴结内的APC成熟水平。在健康小鼠中，所开发的纳米疫苗将抗体水平提升了2倍以上，同时显著诱导了细胞免疫应答免疫记忆。在荷瘤小鼠中，疫苗接种后TDLN和肿瘤组织中APC的PD-L1的表达增加了1倍，而JQ-1的引入将PD-L1的表达水平下调至与Blank 组相当。在荷MC-38小鼠模型上，所开发制剂显著提升了荷瘤小鼠生存期，具有最强的抗肿瘤效果。同时，所开发制剂没有明显的血液和器官毒性，此研究为开发免疫原性强、治疗效果好的新型基于细胞膜的癌症疫苗提供了参考。

杜广盛，四川大学华西药学院药剂系副研究员，硕士生导师。博士毕业于荷兰莱顿大学，2018年加入四川大学华西药学院孙逊教授团队，从事新型疫苗递送系统和微针药物递送系统的研究。迄今为止，在Accounts of Chemical Research、Journal of Controlled Release, Nano Research等学术期刊发表学术论文超过40篇，参编了2部教材，主持国家自然科学基金专项基金、青年基金等多项课题。课题组网站链接：https://pharmacy.scu.edu.cn/info/1059/6149.htm。

罗先金，2021级四川大学华西药学院硕士生，目前在德国慕尼黑大学化学与药学学院攻读博士学位，主要从事基因及亚单位疫苗递送系统的研究。

Luo X, Li C, Guo Z, et al. Bacterial and cancerous cell membrane fused liposome coordinates with PD-L1 inhibitor for cancer immunotherapy. Nano Research, 2024, 17(9): 8389-8401. https://doi.org/10.1007/s12274-024-6861-5.