香港浸会大学研发在体靶向骨肉瘤的基因编辑递送系统和治疗策略

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CRISPR/Cas9是一种新兴的基因编辑技术，已被用于肿瘤的分子机制和和治疗靶点的研究，但是目前缺乏一种能够在体靶向肿瘤的基因编辑的递送系统，由此限制了这种基因编辑技术的临床转化。

9月13日，香港浸会大学张戈、吕爱平团队在Biomaterials杂志发表了题为“Tumor cell-targeted delivery of CRISPR/Cas9 by aptamer-functionalized lipopolymer for therapeutic genome editing of VEGFA in osteosarcoma”的研究论文，该研究筛选了靶向骨肉瘤细胞的特异性适配子，构建了识别VEGFA 的CRISPR/Cas9，并开发了适配子功能化的CRISPR/Cas9递送系统，加速了基因编辑策略在肿瘤治疗领域的临床转化应用。

论文的通讯作者-香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ）（http://tmbj.hkbu.edu.hk/）的张戈教授向BioArt介绍说：“适配子（Aptamers）是一类具有三维结构的单链寡核苷酸，可以与特定的细胞及靶分子结合。由于其具有低免疫原性、较强的细胞穿透和稳定性，已被广泛应用于小分子或核酸药物的靶向递送”。论文的另一位通讯作者-香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所（IBTS）的吕爱平教授向BioArt表示：“可以把识别肿瘤细胞表面的适配子作为靶向配体，与包装了CRISPR/Cas9的聚合生物材料（PEG–PEI–CHOL）偶联在一起，就可以形成一个能够靶向肿瘤细胞并进入肿瘤细胞的在体靶向肿瘤的基因编辑的递送系统”。

骨肉瘤（Osteosarcoma）是最为常见的原发性恶性骨肿瘤，常伴发肺转移与骨破坏，高发人群为青少年。目前的治疗手段主要为手术与化疗。然而，骨肉瘤肺转移预后极差，五年存活率仅为5～20％。论文的第一作者-香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ）的梁超博士介绍说：“骨肉瘤细胞大量分泌血管内皮生长因子A（VEGFA）。VEGFA一方面通过旁分泌途径诱导肿瘤病灶内血管生成，为肿瘤细胞生长提供营养，并引发肿瘤转移；另一方面又通过自分泌途径激活肿瘤细胞自身的VEGF通路，促进肿瘤增殖”。论文的另一位共同第一作者-香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所（IBTS）的李芳菲博士介绍说：“目前，VEGFA已被证实为骨肉瘤治疗的潜在靶点，针对VEGFA的单抗药物也已进入临床试验。然而，该抗体药物只能中和分泌的VEGFA，无法抑制肿瘤细胞内VEGFA的产生”。

两位85后学者，梁超博士（张戈教授团队）与李芳菲博士（吕爱平教授团队）合作筛选了靶向骨肉瘤细胞的特异性适配子，构建了识别VEGFA 的CRISPR/Cas9，并开发了适配子功能化的CRISPR/Cas9递送系统。

研究结果表明：该递送系统体外可促进CRISPR/Cas9进入骨肉瘤细胞，抑制VEGFA的产生和分泌；体内可加速CRISPR/Cas9在小鼠模型骨肉瘤和肺转移病灶的特异性聚集，促进肿瘤细胞的VEGFA基因编辑，抑制肿瘤恶化，降低肺转移，减少肿瘤组织血管生成，抑制骨破坏，并无明显毒性。该CRISPR/Cas9靶向递送系统加速了基因编辑策略在肿瘤治疗领域的临床转化应用。

据悉，参与该工作的还有香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ）的博士研究生王璐瑶同学（张戈教授团队）、香港中文大学医学院的张宗康博士（张保亭教授团队）和香港浸会大学的王超博士（祝海龙教授团队）。张戈、吕爱平联合团队长期致力于小分子和核酸靶向药物的研发。该联合团队在短短近5年多的时间里，多项研究工作先后发表于Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)、Nature Medicine (Wang X, et al. 2013)、Nature Medicine (Liang C, et al. 2015)、Nature Communications (Li D, et al. 2016)以及Biomaterials (Liu J. et al. 2015)。